人工智能（AI）由广泛应用于药物发现和开发中的增强优化策略的协同组合组成，为提高整个药品生命周期的成本效益提供了先进的工具。具体而言，AI汇集了提高药物批准率、降低开发成本、更快地为患者提供药物，以及帮助患者遵从治疗的优势潜力。量子计算（quantum computing，QC）技术可以加速药物开发速度并提高药品的批准率，使企业从受专利保护的市场专营权中获得更大的利润。

↑ 点击封面，即可下单

基于AI和QC的尖端技术正得到主要制药利益相关者的逐渐认可，具体涵盖药物发现、临床前和临床开发及审批。事实上，AI-QC应用预计将在未来5～10年内成为制药行业运营模式的标准。将其可扩展性推广至更大的制药问题而不是专业化上，是目前转变制药任务的主要原则。为此，系统、具有成本效益的解决方案将使分子筛选、合成路线设计、药物发现与开发等多个领域获益。

通过数据驱动分析、神经网络预测和化学系统监测，药品生命周期与AI和QC结合所产生的信息将有助于更好地理解工艺数据的复杂性、简化实验设计、发现新的靶点和材料，也有助于规划或重新思考即将到来的制药挑战。

药品生命周期管理是一种跨学科和多学科的方法。无论是新化学实体还是新生物实体，开发新药都是一个漫长而复杂的过程，从化合物识别到商业化通常需要10～15年，并耗费大量资源（＞10亿欧元）。事实上，药物发现和随后将候选药物开发转化为上市药物的过程是人类最具挑战性、风险最大、成本最高的尝试之一。

药品生命周期通常包括以下阶段：①发现与研究，即靶标识别和确证，以及先导化合物的识别和优化；②开发，涉及产品表征、制剂开发、临床前研究和临床试验；③监管审查和批准，包括上市许可申请，即提交数据供监管审查，以证明其安全性、有效性和质量；④商业化和营销，包括提交安全报告和其他法规要求的材料，开展上市后监测。

上图为经典的药物发现与开发时间表。每批准1个用于人体的新药，通常需要对5000～ 10 000个化合物进行实验室筛选。在筛选的化合物中，约有250个可能进入临床前评价。在每5个可能进入临床试验的化合物中，平均只有1个能成功获批上市。药物审批的整个过程可能耗时10～15年

药物发现过程的第一步是确定“可药用”（druggable）的靶点（如基因、核酸、蛋白），以确认其在疾病中的作用，然后确证其治疗效果。这包括分析方法（如生化、遗传、生物学）的开发和优化，旨在通过与化合物文库的比较来检查与特定靶点的预期相互作用。然后，采用高通量筛选来确认“苗头化合物”，并按化学类型对其进行排序，以识别潜在的“先导化合物”或化学骨架。再对先导化合物进行进一步的优化，研究其构效关系，并优化其理化性质和药理性质，以增强先导化合物的效力、特异性和选择性。

该过程包括对潜在候选药物进行一系列的迭代合成和表征，以建立一个组合化学结构和生物活性，与活性位点结合亲和力相互关联的表示。先导化合物优化的目的是保留先导化合物中有利的性质，发现具有最大治疗效益和最小潜在危害的化合物，同时改进先导化合物结构中的缺陷。

先导化合物的识别和优化是在体外过程中进行的，该过程设置了一组互补试验来评估化合物潜在的生物药理学及吸收、分布、代谢、排泄和毒性（ADMET）特性。这些早期阶段收集的知识是理解和预测体内药代动力学及安全性的基础。然而，需要注意的是，大多数化合物都会在这一阶段中失败。

然后，通过适合目的的体内疗效研究和ADMET评估，对先导化合物进行验证。新化学实体的毒理学评估涵盖基因毒性、所有生物系统中的安全药理学、单次和多次给药毒性，以及毒代动力学研究。此外，新药申请还要求进行两性生殖毒理学研究和长期致癌性测试。

新药物分子的发现还需要将其简便地开发为某一合适的剂型，以满足所需的药物递送特性。因此，必须确定原料药的理化性质，因为其决定了几个重要的相关参数，如溶解度、稳定性、与辅料的相互作用，以及最终的生物利用度。制剂前和制剂研究至关重要。在药物开发阶段，将扩大测试规模，在临床试验中对候选药物进行潜在评估。此外，临床试验计划是在监管机构批准新药临床试验申请后启动的，该申请记录了临床前结果、拟定的药物作用模式、潜在的副作用、理化表征和生产信息。临床试验（Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅲ期）遵循良好临床实践标准，在高度规范的环境中进行。Ⅰ期临床试验主要涉及药物安全性，Ⅱ期临床试验侧重于有效性，而Ⅲ期临床试验则在更大的人群中确认其疗效。临床试验的成功将指导上市许可申请的提交，供监管机构进一步审查和批准。

随后将进行药品的商业化运作，这通常需要经历一段快速增长期，直到市场份额达到成熟。药品的终点以衰退期为特征，这可能是由于观察到副作用或经济原因，最终导致药品退出市场。

药物创新的经典模式在经济上被认为是不可持续的。扭转药物发现与开发过程中高失败率的主要挑战之一在于尽可能早地在药物疗效和潜在不良反应之间寻求适当的平衡，以减少安全性相关的失败，尤其是在更为昂贵的临床开发后期阶段。第二个主要问题涉及缩短上市时间以延长有效专利保护期限的策略。另一个主要问题是如何避免或延迟药品的衰退阶段及药品提前退出市场。

为了解决这些问题，制药行业正在寻求更全面的方法来改进药品推向市场的流程，从而在降低运营成本的同时加速药品开发。解决这些长期存在问题的一个合理策略是丰富具有低、中等风险的药品组合，延长药品生命周期的具体方法包括开发次要适应证、老药新用，以及研发孤儿药、治疗被忽视疾病的药品和特殊药品。通过研究风险和成本调整选项的组合，能够在平衡投资组合风险的情况下提高生产率。

尽管如此，创新驱动型公司仍专注于药物发现与提高开发成功率，以此作为药品上市批准的主要支柱。这清楚地表明，在药品生命周期管理的早期阶段，有必要借助于人工智能（artificial intelligence，AI）和量子计算（QC）方法。

药品生命周期管理早期阶段药物发现中结合AI和QC的集成平台实例。平台由北极星量子生物技术（Polaris Quantum Biotech）和富士通（Fujitsu）提供。该分子优化平台的小分子先导化合物的发现速度和化学范围得到了显著改进，从原本的3～ 5年缩短至8个月，这在经济上实现了可持续地为更小的患者群体研发药物

将AI和机器学习（ML）融入从实验室研究到临床药品开发的全过程具有重要的意义：①支持合理的药物设计；②协助决策过程（确定药物是否能获得批准，或识别潜在延迟药品批准的文档异常）；③支持个性化药物的开发；④管理和利用未来药物开发所获得的临床数据。更值得注意的是AI在罕见病患者识别、新适应证发现、监管批准和市场补偿预测方面的应用。

虽然计算工具已经广泛应用于药物发现与开发，但量子计算机可以增强和加速分子比较，从而更好地预测药物安全有效治疗疾病的潜力。与传统计算机相比，其还可以捕获更大、高度复杂的系统，为先前由于没有这项技术而无法实现研发的药物发现打开了大门。

正如怀斯（Wise）所言，有了QC，“你的工具箱里就有了一个更好、更强大的工具，能够更快、更有效地理解生理系统”。

本文引自《人工智能药物研发》一书

药物研发领域译册丛，值得关注！

科学出版社赛医学（sci_med）

医药卫生分社订阅号