在制药行业，交叉污染控制、杂质控制是确保药品安全性的核心环节，而健康暴露限值的设定则是这一过程的关键技术。ADE（Acceptable Daily Exposure）和PDE（Permitted Daily Exposure）作为两个核心概念，是制药企业制定残留限度的科学依据。

一、ADE/PDE的科学定义与行业意义

ADE（每日可接受暴露量）与PDE（每日允许暴露量）本质均为“终生每天暴露下不引发不良反应的剂量阈值”。二者术语差异源于不同机构的历史习惯，EMA（欧洲药品管理局）与WHO（世界卫生组织）等权威机构确认其含义一致，可互换使用。

ADE/PDE应用场景包括：

1.多产品共线生产：计算残留限度（如MACO），指导清洁验证。

2.高活药物管理：通过剂量分级（如OEB/OEL）制定防护策略。

3.残留溶剂/元素杂质等控制：依据ICH Q3C、Q3D设定药品中杂质限度。

二、ADE/PDE计算

1.核心公式

PDE(mg/天)=(PoD值×体重校正)/(F1×F2×F3×F4×F5×MF)

其中：

PoD（起始点）：优先选择非临床试验的NOAEL（无可见有害作用剂量）或人体治疗剂量；

F1~F5调整因子：覆盖种属差异（F1=动物到人类转化）、个体变异（F2=10）、实验周期（F3=1~5）、毒性严重性（F4=1~10）等；

MF修正因子：给药途径差异的生物利用度校正（如口服→注射的转换）

2.计算步骤分解

1)确定关键效应：如钴的长期暴露导致红细胞增多症

2)选择PoD值：最高NOAEL（例如1 mg/天）

3)应用调整因子：假设F1=1（人体数据）、F2=10、F3=2（短期研究），得出PDE=50µg/天

4)给药途径校正：注射剂因生物利用度更高，需再除以校正因子（例如口服利用度40%时PDE注射=12.5µg/天）。ICHQ3C中关于PDE的计算未涉及给药途径的校正，在后续指南如ICHQ3D引入了给药途径校正。

浙江省药品监督管理与产业发展研究会的《药品每日允许暴露量评估方法》团体标准中采用了PK因子即药代动力学因子（Pharmacokinetics，PK），PDE评估过程中需考虑目标化合物的吸收、分布、代谢、清除等体内过程，与此相关的需要考虑药代动力学因子的调节，PK因子可进一步细分为生物利用度α因子（相当于给药途径校正）和蓄积效应因子（Accumulation Factor，PK-AF）。

三、行业实践中的挑战与共识

1.争议点

1)因子叠加：是否过度保守？专家需判断因子重叠性（如F1与F2的独立性）。

2)儿科用药：默认50 kg是否合理？EMA建议新生儿按3.5 kg调整。

3)数据缺口：若无NOAEL，接受LOAEL但需额外说明。

2.行业研究

一项针对5种药物（氨氯地平、氢氯噻嗪等）的多公司研究显示：PDE差异在10倍内属合理范围，差异主要源于NOAEL选择（如临床药理效应VS毒理终点）。因此科学弹性是方法论核心，但需严格记录决策依据。

ADE/PDE绝非简单的数学计算，而是毒理学、药理学与风险管理的深度交织。掌握其方法论的精髓，既是科学严谨性的体现，更是对患者安全的庄严承诺。在监管趋严的背景下，制药企业需以开放态度拥抱这一变革，将其转化为质量体系的核心竞争力。