过去，医学专家仅将乳腺癌肿瘤分为两种人类表皮生长因子 2 受体 (HER2) 类别：
HER2 阳性。HER2 阴性。HER2 阳性状态表明乳腺癌细胞具有额外的 HER2 基因拷贝，导致这些细胞表面 HER2 蛋白表达增加。梅奥诊所肿瘤学家 Roberto A. Leon-Ferre 医学博士表示，细胞表面 HER2 蛋白含量高于正常水平与癌症在未经治疗的情况下扩散更快有关。
相反，HER2 阴性状态表明细胞具有正常量的 HER2 蛋白，因此其侵袭性较低。
然而，最近，医学专家又确定了另外两种 HER2 乳腺癌肿瘤分类：HER2 低和 HER2 超低。
HER2 超低乳腺癌的相关性日益提高HER2 蛋白看起来像细胞外表面的细尖刺或天线。在 HER2 低和 HER2 极低的癌细胞中，HER2 蛋白数量少且相距较远。因此，当细胞需要分裂时，其中两种 HER2 蛋白必须以受控的方式有意结合在一起，向细胞发出复制信号。
然而，当细胞中的 HER2 蛋白含量高于正常水平时（HER2 阳性乳腺癌细胞的情况），这些蛋白质峰值可能会意外地相互碰撞，从而激活不受控制的细胞分裂。
进一步细分 HER2 类别的重要性可以从以下医学发现的时间线中看出：
最初的 HER2 靶向治疗较早的 HER2 靶向疗法，如曲妥珠单抗 (Herceptin) 或帕妥珠单抗 (Perjeta)，将 HER2 蛋白包裹起来，就像隔音装甲一样，阻止它们引发不受控制的细胞分裂。后续的 HER2 靶向疗法，如拉帕替尼 (Tykerb)、来那替尼 (Nerlynx) 和图卡替尼 (Tukysa)，通过阻断过量 HER2 蛋白相互碰撞所触发的信号起作用。
这些机制有助于阻止 HER2 阳性肿瘤细胞不受控制的细胞生长。
然而，这些药物对 HER2 蛋白很少（甚至从未）意外接触的癌细胞没有帮助。因此，直到最近，对最初的 HER2 靶向药物没有反应的癌细胞才被归类为 HER2 阴性细胞。
更新、更有效的HER2 靶向疗法较新的 HER2 靶向疗法，如曲妥珠单抗 (Enhertu)，有两种作用方式。与较旧的 HER2 靶向药物一样，它们包裹 HER2 蛋白。但此外，这些较新的靶向药物含有化疗药物。当这些药物附着在癌细胞表面的 HER2 蛋白上时，癌细胞会吸收化疗药物并死亡。
“由于这一进展，我们开始审查之前被归类为 HER2 阴性的肿瘤是否实际上可以归类为 HER2 含量低或极低的肿瘤，看看它们是否可以从这种新疗法中受益，”Leon-Ferre 博士说。
HER2 阴性 vs HER2 低 vs HER2 极低HER2 低和 HER2 极低乳腺癌细胞中的 HER2 蛋白比 HER2 阳性癌细胞少得多。然而，这两种类型的细胞表面似乎都有足够的 HER2 蛋白，足以让曲妥珠单抗和较新的抗体-药物偶联物产生影响。
在 2022 年《新英格兰医学杂志》上发表的一项临床试验中，接受曲妥珠单抗德鲁替康（通常称为 T-DXd）治疗的 HER2 低乳腺癌细胞患者生存期几乎是接受传统化疗患者的两倍。
最近，一项单独的试验确定相同的药物对被认为是 HER2 超低的乳腺癌细胞也产生了类似的结果。
“只要细胞上至少有一些 HER2 蛋白，药物就能附着并传递化疗，”Leon-Ferre 博士说：“无论肿瘤中 HER2 蛋白过多还是少量，药物都能发挥作用。然而，我们尚不确定它对 HER2 完全阴性的癌症是否具有相同的疗效。”
专家如何确定 HER2 状态？为了确定肿瘤的 HER2 状态，需要取出一小块乳腺组织样本。这称为活检。然后病理学家使用彩色染色剂使 HER2 蛋白更加清晰可见。这种测试称为免疫组织化学 (IHC)，使用 0 到 3 的数字来表示 HER2 状态。分数为 0 表示未检测到 HER2 蛋白，分数为 3 表示量过多。
对于 IHC 评分为 2 的肿瘤细胞，病理学家会进行第二项测试，称为荧光原位杂交 (FISH)。
IHC检测结果
含义
3+
HER2 阳性
2+
FISH 检测呈阳性
HER2 阳性
2+
FISH 检测结果阴性
HER2 低
1+
HER2 低
> 0 至 < 1
HER2 超低
0
HER2 阴性
HER2-超低乳腺癌如何治疗？目前，美国食品药品监督管理局已批准使用曲妥珠单抗德鲁替康治疗已扩散（转移）到身体其他部位的 HER2 阳性或 HER2 低 4 期乳腺癌。但研究仍在进行中。未来，这种第二代 HER2 靶向疗法也可能被批准用于 HER2 超低癌症。
文章来源：Alisa Bowman，梅奥诊所
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