2003年11月16日，在16岁4个月零23天的时候，梅西在对阵穆里尼奥执教的波尔图的友谊赛中第 75 分钟登场，完成了他在巴萨的一线队首秀。随后他开始每天与巴塞罗那B队一起训练，每周与一线队一起训练。当时巴萨的核心球员罗纳尔迪尼奥在与梅西的第一次训练后告诉他的队友，他相信这位16岁的球员会成为比他自己更好的球员。罗纳尔迪尼奥很快认识了梅西，并称梅西为“小弟”，这极大地加速了梅西融入一线队。
2004年10月16日对阵西班牙人的比赛中，梅西首次亮相西甲赛场，17岁三个月零22天的年龄成为当时代表巴塞罗那参加正式比赛的最年轻球员。2005年5月1日，罗纳尔迪尼奥助攻梅西，在对阵阿尔瓦塞特的比赛中攻入了他的第一个联赛进球，成为巴萨当时最年轻的进球者。巴塞罗那在里杰卡尔德手下的第二个赛季中，六年来首次赢得联赛冠军。
2005年的世青赛，梅西在比赛中大放异彩，共射入6球，其中两球更是在决赛中攻入，最终不仅协助国家队历史上第五次封王，更夺得本届赛事的最佳射手与最佳球员。之后巴塞罗那开始重用梅西并签订了一份新合同，违约金增加到1.5亿欧元。在季前赛，面对卡佩罗执教的尤文图斯的一场友谊赛中，梅西首次首发出场并发挥出色，赛后卡佩罗就想租借梅西，而意甲的另外一支豪门球队国际米兰此时也出手了。国际米兰愿意直接支付1.5亿欧元激活解约金条款，并支付梅西三倍的工资！根据时任巴萨主席拉波尔塔的说法，这是巴塞罗那唯一一次面临失去梅西的真正风险，但梅西最终决定留下。2005年9月16日，梅西的合同在三个月内第二次更新，并延长至2014年。
