2021年8月10日，梅西加盟法甲豪门巴黎圣日耳曼。合同为期两年。梅西选择了30作为他的号码，这也是他十几岁时为巴塞罗那首次亮相时所穿的球衣号码。

梅西于8月29日首次代表巴黎圣日耳曼出场，在法甲客场2-0战胜兰斯的比赛中替补上阵。9月15日，梅西在客场1-1战平布鲁日的比赛中首次代表大巴黎首发，并首次代表新东家参加欧冠联赛。四天后，梅西在巴黎圣日耳曼2-1战胜里昂的比赛中完成了他的主场首秀。9月28日，他在欧冠小组赛2-0战胜瓜迪奥拉执教的曼城的比赛中，在禁区边缘打入了他在俱乐部的第一个进球。11月21日，梅西在主场3-1战胜南特的比赛中攻入了他在法甲的首个进球。在巴黎圣日耳曼客场以3-1击败圣埃蒂安的比赛中，梅西在职业生涯中第五次上演助攻帽子戏法。在帮助阿根廷赢得了2021年美洲杯冠军后，梅西于11月29日获得了创纪录的第七个金球奖。