与手术、放疗和化疗等传统的治疗手段相比，肿瘤免疫治疗具有特异性强，作用时间长等优点，成为肿瘤治疗中一个十分有前景的研究方向，受到越来越多的关注。以T淋巴细胞为基础的肿瘤免疫治疗已经成为对抗癌症的强有力工具，其中，免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors,ICIs)治疗是临床上最具代表性的肿瘤免疫治疗方法之一。近年来，肿瘤免疫治疗特别是免疫检查点抑制剂的应用取得了显著进展。但由于肿瘤的异质性，仅有少部分患者获得了长期疗效，其余大部分患者出现耐药(包括原发性和获得性耐药)复发，如何解决免疫单药疗效不佳，使更多患者能从免疫治疗中获益成为该领域研究的一个火热方向。本文通过几个方面简述免疫治疗中的耐药机制及免疫联合其他治疗手段克服应答率低的潜在方案。

PART01、免疫检查点PD-1/PD-L1免疫耐药的机制

1.肿瘤抗原免疫原性不足

肿瘤细胞不同于正常细胞，因为它们具有免疫原性，这是由于基因突变诱导细胞表达一系列新特异性抗原蛋白表型。然而，异质性是肿瘤的重要特征之一。不同类型肿瘤之间或同一肿瘤内不同亚群之间细胞表面抗原的表达存在显著差异，显示不同水平的蛋白质免疫原性。ICIs治疗肿瘤失败(原发性或继发性耐药)的最直接原因之一是缺乏高免疫原性的肿瘤特异性抗原，导致T细胞无法识别。理论上来说高突变负荷的肿瘤有更高的概率产生更多具有足够免疫原性的新抗原，能够诱导抗原特异性T细胞反应。有研究表明，形成的肿瘤特异性抗原越有效，ICIs的疗效越好，且与患者的无进展生存期有关。与分子靶向药物相比，免疫检查点阻断肿瘤治疗具有更高的耐药发生率。在众多的耐药机制中，已有许多关于TME(肿瘤微环境)的调节、细胞内蛋白突变、癌基因信号转导通路、表观遗传变化等相关研究的报道。但在临床实践中，它们对肿瘤ICB抵抗的改善仅起到部分作用，很难获得普适性的生物标志物。目前研究认为，基于耐药机制的复杂性，单纯寻找和调控耐药靶点已无临床意义，甚至可能很快再次产生耐药。推测应根据可能的肿瘤特点，结合三类治疗方法，改变肿瘤微环境生态，消除各种异质性肿瘤亚群，从而降低肿瘤耐药性，提高远期临床疗效[1]。

PD-1/PD-L1阻断剂作用的分子机制

2.抗原呈递功能障碍

主要组织相容性复合体(MHC)，在人类中称为人类白细胞抗原(HLA ),是一种非常多态的基因复合体，编码专门呈递和识别自身和非自身肽的细胞表面分子。MHC-I蛋白呈递主要来源于细胞内的肽。蛋白酶体介导的内源性蛋白质分解产生的突变肽通过抗原加工相关转运蛋白(TAP)转运到内质网(ER),在那里它们可以被装载到MHC-I上。MHC-II二聚体被装配并结合到ER的不变链(Ii)上。Ii-MHC-II复合物可以从细胞表面直接运输或间接内在化到MHC-II区室(MIIC)，在那里Ii被一系列内体蛋白酶降解，释放MHC-II，用于结合从在内体途径中分解的突变蛋白衍生的特定肽。这些pMHC复合物将运输到细胞表面，在那里被T细胞识别[2]。癌细胞可以通过下调或丧失被免疫细胞识别为抗原的蛋白质的表达来逃避免疫系统.这可能是由于癌细胞中的突变影响了这些蛋白质的表达，或者是由于癌细胞产生了免疫抑制微环境，阻止了免疫细胞识别和攻击癌细胞。癌细胞也可以通过改变其加工和呈递抗原的能力来逃避免疫系统，造成免疫逃逸[3]。

新抗原产生和呈递途径[4]

3.CD8+T细胞耗竭

T细胞衰竭被认为是免疫抑制肿瘤微环境和肿瘤抗原长期存在导致的功能失调状态，持续抗原刺激导致T细胞耗竭，而CD8+T细胞耗竭被认为是肿瘤免疫抵抗最重要的原因之一，其机制复杂，不断有新的假说提出[5]。

4.肿瘤微环境抑制

肿瘤细胞诱导周围环境抑制抗肿瘤免疫，免疫抑制细胞、细胞因子和肿瘤代谢产物构成了肿瘤耐药的外在因素。目前已知三种免疫抑制细胞：(1)调节性T细胞：是CD4+T细胞的主要免疫抑制亚群，诱导CD8+T细胞中高水平的PD-1表达，使肿瘤逃脱抗肿瘤免疫。 (2)骨髓源性抑制细胞：是一群在肿瘤微环境中具有抑制能力的未成熟髓系细胞，可抑制效应T细胞反应并诱导Treg细胞表达。(3)肿瘤相关巨噬细胞：分为两种表型，即参与促进抗肿瘤免疫的M1型和具有促癌特性的M2型。PD-1可在TAMs膜上表达，且以M1型为主。临床研究证实了TAMs增加与不良临床结果之间的相关性，靶向TAMs有望诱导肿瘤回归[6]。

PART02、免疫治疗耐药的解决方案

1.免疫联合抗血管生成药物

免疫药物联合抗血管生成药物在实体瘤中的应用已经屡见不鲜，尤其在肝癌、肾癌、子宫内膜癌等已得到广泛获批。肿瘤新生脉管系统与非恶性组织的区别之一是其异常曲折的结构，使肿瘤内灌注障碍，导致更缺氧和酸性的TME。其次具有高血管通透性，而肿瘤细胞及细胞外基质对血管的压迫，以及淋巴引流系统不良导致血流量减少，阻碍免疫细胞的进入和药物积累。抗血管生成药物被认为可以“修剪”新生肿瘤血管或阻止它们形成。抗血管生成药物诱导血管正常化的理论，为在ICI中添加抗血管生成药物提供了潜在的理论依据，根据每种肿瘤类型的独特TME 内特征，选择最佳的抗血管生成药物作为 IC的联合伙伴可能很关键;在选择ICI作为抗血管生成的伙伴时，也要考虑同样的因素(如PD-1vsPD-L1)[7]。

2.免疫联合化疗用药

DNA破坏剂能够通过增加新抗原来提高癌细胞的免疫原性，改变肿瘤微环境中的细胞因子环境，从而导致肿瘤细胞上PD-L1的重新分布和表达增加。在实体瘤和淋巴瘤治疗中，将PD-1抑制剂与化疗相结合取得了良好效果。一项临床结果提示，西妥昔单抗和紫杉醇对ICIs治疗后进展的复发或转移性头颈部鳞状细胞癌有效且安全性可控[8]。实验证明，环磷酰胺和长春瑞滨可激活干性CD8+T细胞，提高三阴性乳腺癌的抗PD-1疗效。

3.双免疫联合用药

伊匹木单抗是一种针对CTLA-4抑制剂的单克隆抗体，纳武利尤单抗是一种作用在PD-1的单克隆抗体。纳武利尤单抗+伊匹木单抗已成为肠癌免疫治疗的一线选择，此即双免疫联合疗法的成功案例。CTLA-4与PD-1作用机制不同，在调节适应性免疫应答中起互补作用。PD-1使外周T细胞耗竭，而CTLA-4主要在T细胞活化的早期起到抑制作用，因此抗CTLA-4抗体能协同抗PD-1抗体的临床作用。虽然已经有很多临床试验证明双免联合治疗具有更高的应答率和相当的安全性，但将其应用于免疫治疗耐药后再治疗的临床研究才刚开始。期待未来有更多双免联合用药的成功组合出现。

4.其他可能方案

除了以上策略以外，免疫药物还可以与放疗联用、与抗HER2药物联用也已证明具有不错的疗效，但应注意已获批药物的适应症及实验受益人群。除此之外，T-VEC溶瘤病毒联合伊匹单抗[9]、MDM2癌基因抑制剂联合PD-1抑制剂帕博利珠单抗[10]等联合疗法也显示出一定的前景，此种方法还需大型临床研究加以验证。

免疫治疗机制复杂，理论上可选的联合疗法其实是很多的，但限于现有研究认知及临床实际，目前可及的联合疗法主要以联合抗血管抑制剂为主，此种方案也成为临床上患者去化疗的选择之一，同时在一些癌种中亦成为驱动基因阴性一线或驱动基因阳性耐药的后线治疗选择。随着免疫治疗受关注程度越来越高，相信未来会有更多惠及肿瘤患者的联合疗法获批，造福更多人群。

参考文献

[1] Cancer Med. 2020;9(21):8086-8121

[2] Viral Immunol. 2020;33(3):160-178.

[3] J Cancer Res Clin Oncol. 2023;149(10):8131-8141.

[4] Signal Transduct Target Ther. 2023;8(1):9.

[5] Immunity. 2018;48(3):434-452.

[6] Front Oncol. 2020;10:188.

[7] Nat Rev Clin Oncol. 2024;21(6):468-482.

[8] Medicina (Kaunas). 2021;57(11):1151.

[9] Sci Transl Med. 2019;11(515):eaat5025.

[10] Cell Death Discov. 2021;7(1):90.

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