EGFR靶向药被称之为“上帝赐给东方人的礼物”。

山西医科大学第二医院肿瘤科晋刚主任表示：EGFR突变在肺腺癌患者当中占比非常高，接近50%，如果是女性不吸烟的患者甚至能高达60%，而在欧美人群当中，这个突变的概率只有15%，这就意味着我们有更多的患者可以享受到靶向治疗。针对有EGFR突变的患者，选择EGFR靶向药治疗以后，患者的生存时间大幅延长，甚至翻倍；同时，生活质量也有明显的改善。

图1数据来源[1-3]

中位生存期：比如共1000人参加临床试验，将每个人的生存时间按从小到大排名，第501人的生存时间为18个月，即表明该临床试验的中位生存期为18个月。

尽管EGFR靶向药让很多肺腺癌患者受益，但是，患者吃药一段时间后还是难逃“耐药”宿命，一旦耐药，病灶快速生长，癌症卷土重来，这时候四代EGFR靶向药就成了“众望所归”。

近日，觅健科普君在找资料的时候发现了目前在研的第四代EGFR靶向药已经多达15种！虽然还未获批上市，但也是新曙光将现，觅友们可以先睹为快，看完后科普君还会在第二部分介绍当前EGFR耐药后的治疗建议，帮助大家击破耐药焦虑！

01

耐药，别怕！15种新药在研！[4-10]

图2

从图片上大家可以发现目前EGFR靶向药主要有8种，适合不同的患者。

一线治疗吃一代或者二代耐药后，60%的患者重新基因检测后会出现T790M突变，可以换成三代。一线治疗吃三代奥希替尼耐药，虽然当前也有治疗方式（第二部分会详细介绍），但比较棘手，因为有将近67%的突变情况是未知的[4]。

图3，图片来源[4]

在这些EGFR耐药原因背景下，开发第四代 EGFR 靶向药就显得非常重要。下面15种EGFR在研靶向药谁能有望成为第一个获批的四代 EGFR 靶向药呢？让我们一起来看看吧！

小贴士

新药研究过程大致可分为[11]：

I期临床试验是新药人体试验的起始阶段；

II期临床试验主要是对新药的有效性及安全性作出初步评价，并推荐临床给药剂量；

III期临床试验主要是对新药的有效性及安全性进行社会性考察。

新药通过以上I-III期步骤才能被批准生产、上市。接下来的IV期临床试验是上市后在社会人群大范围内继续进行的新药安全性和有效性评价，是在广泛长期使用的条件下考察疗效和不良反应，也叫售后调研，该期对最终确定新药的临床价值有重要意义。

1.U3-1402

I 期临床试验研究结论：可以解决多种耐药机制，包含 EGFR 的 C797S 突变、MET 扩增、HER2 突变、BRAF 和 PIK3CA 突变所导致的耐药，不需要管什么基因突变导致的耐药，U3-1402 都可能起作用。

2.JNJ-6372（JNJ-372）

I 期临床试验研究结论：通过双靶点抑制，对 EGFR靶向药耐药后继发的多种突变类型，包括 C797S 突变、MET 扩增、既往对奥希替尼耐药，都展现了疗效，并且耐受性良好。

最新动态：2021年5月22日JNJ-372获得 FDA 批准，成为 EGFR 外显子 20 插入突变的非小细胞肺癌首个治疗方法。同时，这款药物针对奥希替尼耐药的患者也显示出巨大潜力。

3.ES-072

临床前研究结论：对EGFR（L858R，19del）和 EGFR T790M 具有抑制作用。

最新动态：目前，ES-072 正在中国进行 EGFR 突变的非小细胞肺癌患者 I 期临床试验。

4.TQB3804

临床前研究结论：对于因 C797S 突变耐药的患者，TQB3804 效果显著。除了可以解决奥希替尼耐药，还对一/二代靶向药耐药后的 T790M 双重突变有疗效。

最新动态：2019年10月，已正式步入临床 I 期研究阶段。

5.BBT-176

临床前研究结论：针对奥希替尼耐药后的治疗，在 19del/T790M/C797S 三突变动物模型中，BBT-176 显示出明显的脑转移疗效。

最新动态：Bridge Biotherapeutics 公司已在 2021 年 3 月开展 I/II 期临床实验（NCT04820023），观察 BBT-176 的安全性、耐受性和疗效。

6.H002

临床前研究结论：一款具有广谱性（即涉及的范围或者种类比较多）和高选择性的第四代 EGFR 抑制剂，可用于精准治疗包括携带 C797S 突变的非小细胞肺癌的候选药物。

最新动态：红云生物在 2022年3月2日宣布 FDA 已同意 H002 的IND（研究中的新药）申请, 并将开始临床 I/IIa 期研究。

7.BPI-361175

临床前研究结论：BPI-361175 体内外生物学活性一致，能有效抑制携带 EGFR C797S 突变肿瘤细胞的增殖，并在多种携带 EGFR 相关突变的移植瘤模型上展现了良好的抗肿瘤作用。

最新动态：2021年2月25日，CDE官网显示，贝达药业 1 类新药 BPI-361175 用于治疗携带 EGFR C797S 突变及其他 EGFR 相关突变的晚期 NSCLC 等实体瘤的药品临床试验申请获得批准。BPI-361175 的 I 期临床试验正在中国招募患者，美国 I 期试验在 2022 年第一季度启动。

8.BLU-701

临床前研究结论：BLU-701具有对抗 EGFR 激活突变和 C797S 耐药突变的活性。

最新动态：于 2021年12 月10 日开始临床试验（NCT05153408）。

9.BLU945

临床前研究结论：专门针对于奥希替尼耐药后继发的 T790M/C797S 共发突变及其他 T90M 耐药突变的四代 EGFR靶向药。

最新动态：近日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网公布，由 Blueprint Medicines 公司申报的第四代 EGFR 抑制剂 BLU-945 临床试验申请已经获得默示许可。

10.WJ13404

临床前研究结论：觅健科普君目前未查询到更多信息。

最新动态：日前，苏州君境生物 1 类新药 WJ13404 片申报临床（受理号：CXHL2200202/3）。

11.JBJ-09-063

临床前研究结论：JBJ-09-063 对导致第一/二/三代 EGFR靶向药耐药的EGFR突变肿瘤具有良好的抑制效果，尤其是与第三代 EGFR靶向药联用效果更好。

12.EAI045

临床前研究结论：EAI045 上市后可用于一代药物耐药且有 T790M 突变的患者，或者用于奥希替尼耐药且有 C797S 突变的患者。另外，EAI045 联合 PD-1 疗法可能是 T790M 和 C797S 突变耐药的新型抑制剂。

13.JBJ-04-125-02

临床前研究结论：JBJ-04-125-02 联合奥希替尼在多种小鼠模型中均能更有效地抑制肿瘤的生长，且显著地缩小肿瘤体积。

14.CH7233163

临床前研究结论：与奥希替尼不同的是，CH7233163 以非共价键结合方式作用于 EGFR del 19、L858R 和 T790M，并不受 C797S 突变的干扰。

15.QLH11811

临床前研究结论：针对奥希替尼耐药。QLH11811 对 Ba/F3（EGFR 野生型，61nM) 和 A431(EGFR 野生型，440nM) 的 IC50 表现出良好的选择性。QLH11811 对 7 种耐奥希替尼 PDO 模型显示了良好的抑制活性。

以上15种在研EGFR靶向药虽然为我们带来了无限希望，但还未获批，在等待新药获批的过程中，科普君下面为觅友总结一下目前临床现有针对EGFR靶向药耐药的治疗手段。

02

耐药，别怕！后续治疗看这！[12-15]

患者到医院明确为EGFR耐药且出现快速进展，建议再做一次活检，因为极小部分使用EGFR靶向药治疗的患者耐药后会变成小细胞肺癌或其它癌种，临床上叫“组织学类型转变”，癌症类型改变治疗方式也要改变，比如转为小细胞肺癌了，就要换成小细胞肺癌的治疗方式。

重新活检后还是非小细胞肺腺癌，建议重新做基因检测，如果有靶向药吃就继续用靶向治疗（见图4），没有靶向药吃就考虑接受化疗、免疫治疗或者联合治疗（如靶向联合化疗、靶向联合抗血管生成药物等）。

图4[13-15]

温馨提醒[4]：

①一线治疗吃一代或者二代耐药后，60%的患者重新基因检测后会出现T790M突变，可以换成三代。

②一线治疗吃三代奥希替尼耐药，将近67%的突变情况是未知的，已知的耐药原因大家可以对应图3进行参考。

总结

开头科普君说靶向药耐药是早晚的事情，本意不是想引起觅友们的恐慌，反而是想让大家先有心理准备，留出时间去学习，去应对。

短短十多年里，肺癌的靶向药物已从一代发展出如今的第三代，我们对抗肺癌的武器库迅速更新，为患者赢得了更多的生存机会。科普君知道抗癌很累，等待很苦，但还请再坚持一下，梦想与现实，虽有距离，但在缩小，新药会有的，希望也终会来临。

参考来源

[1]Lee DH, et al. Pharmacol Ther. 2017 Jun;174:1-21.

[2]Shi YK, et al. Ann Oncol. 2017 Oct 1;28(10):2443-2450. [3]Soria JC， et al. N Engl J Med. 2018 Jan 11;378(2):113-12

[4]Johnson M, Garassino MC, Mok T, Mitsudomi T. Treatment strategies and outcomes for patients with EGFR-mutant non-small cell lung cancer resistant to EGFR tyrosine kinase inhibitors: Focus on novel therapies [published online ahead of print, 2022 May 21]. Lung Cancer. 2022;170:41-51.

[5] AACR 2022，April 8-13，2022，Virtual Format，https://cattendee.abstractsonline.com/meeting/10517/presentation/17692.

[6] https://www.blueprintmedicines.com/wp-content/uploads/2022/04/Blueprint-Medicines-AACR-2022-Investor-Presentation.pdf

[7] Dong Rui-Fang, Zhu Miao-Lin, Liu Ming-Ming, et al. EGFR mutation mediates resistance to EGFR tyrosine kinase inhibitors in NSCLC: From molecular mechanisms to clinical research. Pharmacol Res, 2021, 167: 105583.

[8] Jänne Pasi A, Baik Christina, Su Wu-Chou, et al. EGFREfficacy and Safety of Patritumab Deruxtecan (HER3-DXd) in EGFR Inhibitor-Resistant, -Mutated Non-Small Cell Lung Cancer. Cancer Discov, 2022, 12: 74-89.

[9] Lim Sun Min, Kim Chang Gon, Cho Byoung Chul. Antibody-Drug Conjugates: A New Addition to the Treatment Landscape of EGFR-Mutant Non-Small Cell Lung Cancer. Cancer Res, 2022, 82: 18-20.

[10] Jia Y, Yun CH, Park E, et al. Overcoming EGFR(T790M) and EGFR(C797S) resistance with mutant-selective allosteric inhibitors. Nature. 2016, 534(7605): 129-132.

[11]药理学第9版人民卫生出版社

[12]CSCO中国临床肿瘤学会患者教育手册肺癌2022

[13]Passaro Antonio,Jänne Pasi A,Mok Tony et al. Nat Cancer, 2021, 2: 377-391.

[14]2022 NCCN Non-small cell lung cancer.

[15]袁媛，第三代 EGFR—TKI奥希替尼的耐药机制探讨及处理策略，国际呼吸杂志