药物发现与开发：艰巨挑战与诱人回报
毫无疑问，新型治疗药物的研发为社会带来了积极的影响，但完全实现这一目标并非易事。从表面上看，针对某一疾病，确定其发病机制，并设计一种能够缓解或治愈该病的药物是一项相对简单的任务。特别是对于感染性疾病，无论是细菌还是病毒，只要杀灭了病原微生物，这一问题就迎刃而解。不得不说，这只是一种过于乐观，甚至是一厢情愿的想法。
药物发现与开发涉及的问题非常繁多复杂，我们应该非常清楚地认识到，没有任何一个人可以独立完成包括药物发现、开发和成功推向市场的所有任务。新药研发的过程是多方面的，因此，需要具有广泛专业知识的科研人员共同参与并通力合作，包括药物化学、生物学、药物代谢、动物药理学、药剂学、化学工艺、临床医学和知识产权等领域的专业人才。
尽管新药研发具有高风险和高投入的特点，但一旦取得成功，回报也是惊人的。成功推出新药的公司通常能够在市场上获得显著的经济利益，并为患者提供更好的治疗选择。
在面对超高回报的同时，新药研发需要投入的时间和资源成本同样是超乎想象的。据估计，在100000余个化合物中才有可能发现一个成功的药物，期间需要进行数百种临床前动物研究并开展涉及数千名患者的大量临床试验。
最近对临床试验成功率的分析表明，每10个临床候选药物中大概只有1个能够成功地通过临床试验并被批准上市。纵观整个研发过程，如果根据所筛选的化合物数量计算，新药研发的成功率小于0.001%。如果根据企业新药开发的立项计划数目来衡量，大概每24个研究项目中仅有1个能获得成功。
除成功率低之外，成功研发出上市药物的资金投入也是十分惊人的。截至2011年，研发一个药物的预估成本超过17.5亿美元，而到了2016年，这一成本增加至28.7亿美元。
做一个形象的比喻，研发一个药物的资金投入可以购买33架波音737-700客机（基于2018年波音官网的价格），也可以购买大约11480栋别墅（假设每栋价格为25万美元），或购买114800辆汽车（平均价格2.5万美元），甚至可将12285名2018年出生的婴儿养育至17岁。
由此可见，新药研发的复杂程度和资金投入令人咋舌。
PART1百时美施贵宝（BMS）——
抗肿瘤药物纳武利尤单抗
（Nivolumab，Opdivo）
纳武利尤单抗最初是由Medarex和小野制药共同开发，BMS于2009年以高达24亿美元的价格收购了Medarex并获得该药物的专利。在当时，许多公司正在以PD-1和PD-L1作为靶点开发新药，其中包括开发帕博利珠单抗（Pembrolizumab）的默沙东、开发阿替珠单抗（Atezolizumab）的罗氏、以及开发Amplimmune的葛兰素史克，都是BMS的潜在竞争对手。
纳武利尤单抗于2014年7月在日本获批用于治疗无法切除的黑色素瘤，这是PD-1抑制剂在全球首次获得批准用于临床；随后，该药于2014年12月获得FDA批准用于治疗黑色素瘤；2018年6月15日，中国国家药品监督管理局（NMPA）批准该药用于治疗黑色素瘤，这也是中国首次批准PD-1抑制剂用于临床。
BMS在纳武利尤单抗开发中的投入达到了惊人的44亿美元，但该药物上市后迅速取得了市场的认可，成为一个巨大的商业成功。据统计，截至2020年，纳武利尤单抗的全球销售额已超过70亿美元。
PART2诺华——基因治疗药物Zolgensma
Zolgensma最初由美国生物技术初创公司AveXis开发，该公司于2018年被诺华收购。该药物是一种基于腺相关病毒载体的基因疗法，于2019年5月获得FDA批准，用于治疗脊髓性肌萎缩症（SMA）和存活运动神经元1（SMN1）基因发生特定突变的婴儿患者。SMA是一种罕见的遗传性疾病，会影响运动神经元的存活和功能，进而导致致命性肌无力。Zolgensma作为一种疾病调节剂，能够延缓疾病进展、改善运动功能并控制症状。
诺华公司在Zolgensma开发中的投入超过12亿美元。但是，该药物上市后迅速成为治疗SMA的突破性疗法，上市第一年的销售额就达到近10亿美元。这一成功奠定了诺华公司在基因治疗领域的市场地位。
PART3艾伯维（AbbVie）——
抗丙肝药物格列卡韦/匹布伦达韦
（Glecaprevir/pibrentasvir，Mavyret）
Mavyret是一种用于治疗丙型肝炎的固定剂量复方药物，于2017年在美国和欧洲上市。该药物表现出了卓越的疗效，81-100%的丙型肝炎患者在服药12周后可实现治愈。制剂中的格列卡韦通过阻断NS3/4A蛋白酶发挥作用，而匹布伦达韦则通过阻断NS5A发挥药效。
艾伯维在Mavyret的研发中投入了超过20亿美元，开发周期长达七年，涉及数千名参与者。Mavyret上市后极大地填补了丙肝治疗市场的需求，首年销售额达到了近8亿美元。
总结总之，药物发现与开发是一个涵盖多学科知识的复杂过程，通常需要10～15年的时间和高达十余亿美元的投资。这一过程不仅涉及医学和化学领域的知识，也需要了解生物学、药理学、临床研究、法规遵从和市场营销。因此，从事新药开发的公司必须组建多元化的专业团队，以应对这一严峻的挑战和探索潜在的回报。
参考文献：
《药物研发基本原理》第二版,2023.05,科学出版社,ISBN：9787030755421，70万字。
科学出版社赛医学（sci_med）
