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李敏教授畅谈SCLC的免疫治疗优化策略。
勃然奋励，不负年华，为贯彻落实《健康中国2030》规划纲要精神，助力实现健康中国2030年肿瘤患者远期生存情况改善总目标。2023年3月25日，以中国临床肿瘤学会（CSCO）青年专家委员会成员为骨干，“2023全国肺癌中青年专家峰会”顺利召开，会议旨在聚合全国肺癌领域各个专业科室的中青年专家，共论非小细胞肺癌（NSCLC）围手术期，局部晚期及晚期NSCLC的治疗进展和热点话题的讨论，以及在小细胞肺癌（SCLC）的相关治疗进展和热点讨论。会议上，中南大学湘雅医院李敏教授带来题为《小细胞肺癌免疫优化治疗探索》的精彩讲课，并参与相关热点话题讨论。因此，“医学界肿瘤频道”特整理李敏教授分享内容以飨读者。
广泛期SCLC免疫优化治疗探索
李敏教授从广泛期SCLC免疫治疗的现状和挑战、SCLC免疫治疗最佳获益人群的探索和困境以及多角度探索SCLC免疫治疗的优化策略三大重点展开论述。近三十年来，SCLC——尤其是广泛期SCLC诊疗最重要的进展即免疫治疗，IMpower133、CASPIAN研究奠定了免疫治疗作为广泛期SCLC一线治疗的地位，基于这两项临床研究的阳性结果，阿替利珠单抗和度伐利尤单抗联合化疗方案已经被国内外多部权威指南推荐为广泛期SCLC的一线标准治疗。此外，还有多种其他免疫治疗药物正在开展广泛期SCLC领域的探索。然而尽管程序性死亡配体1（PD-L1）抑制剂联合化疗显著提高了患者的生存获益，患者的整体生存期延长仍然有限，其治疗需求仍未满足。如何优化免疫治疗最佳获益人群、降低时间成本和经济负担，备受大家的关注。与NSCLC类似的是，PD-L1、肿瘤突变负荷（TMB）、循环肿瘤DNA（ctDNA）等免疫治疗标志物也在SCLC中进行了探索。而与NSCLC中PD-L1表达通常与免疫治疗疗效呈正相关不同的是，SCLC由于异质性更强，PD-L1检测结果差异大，其临床评估仍面临挑战。不同SCLC免疫联合治疗相关临床研究显示，其PD-L1检测存在差异，与生存获益无明显相关，PD-L1表达尚无法成为免疫治疗的疗效预测指标。同样地，IMpower133、CASPIAN研究的探索性分析显示，无论TMB水平如何，PD-L1抑制剂联合化疗方案的获益相似，TMB尚不是SCLC一线免疫联合治疗的疗效预测指标。目前来看，ANPY/ANPI分子分型是具有一定潜力的SCLC免疫治疗疗效预测标志物。IMpower133研究探索性分析发现，SCLC-I分型患者接受阿替利珠单抗联合化疗显示出最佳总生存期（OS）获益趋势；CASPIAN研究探索性分析发现，YAP1和SCLC-I分型患者接受度伐利尤单抗联合化疗治疗的OS最长。YAP1和SCLC-I分型或是具有潜力的PD-L1抑制剂联合化疗疗效优势人群，但目前受限于样本量，仍需更多数据验证。此外，CD8阳性TIL和NLR也是具有潜力的SCLC预后预测标志物，但同样需进一步研究验证。由此可见，广泛期SCLC领域暂无可靠的生物标志物来预测免疫治疗的疗效，因此，为了抓住治疗时机、降低患者负担，需从其他角度探索治疗早期阶段有效的获益评估策略。CASPIAN研究的landmark分析探索了里程碑时间点（6、12、20周）患者的应答状态与生存的关系，分析显示，度伐利尤单抗联合化疗治疗12周时有应答的患者，长期生存获益显著提升（中位OS分别为16.7月vs 8.0月，p＜0.001）[2]。该结果提示，里程碑时间点（6周和12周）的缓解状态可能是广泛期SCLC长期生存的良好预测指标，对临床具有潜在的重要意义，可以更早地预测治疗方案的长期生存，尤其是对于接受度伐利尤单抗联合化疗的患者。PET等评估方法则可协助临床医生判断患者对于免疫治疗的应答情况，期待未来能由此继续探索，为患者带来更优化的治疗模式。免疫治疗在局限期SCLC治疗中的探索与挑战
在李敏教授精彩的讲课结束后，全体青委围绕热点话题“免疫在局限期小细胞肺癌治疗中探索与问题”展开讨论。免疫治疗在局限期SCLC领域已开展了相关临床研究，但尚无OS的阳性结果数据，如度伐利尤单抗联合同步放化疗治疗局限期SCLC，中位无进展生存期（PFS）延长了2个月，2年OS率增长了约10%，在安全性方面，肺炎发生率不到4%，患者可耐受。针对免疫治疗和放化疗的使用顺序，目前仍存在争议，期待未来不同治疗模式的相关临床研究能得出结论，以启发临床实践，为患者带来更多获益。各位青委表示：“CASPIAN研究中，部分患者出现免疫治疗的‘长拖尾效应'，可能获得了长期获益，希望未来能对这部分患者进行‘幸存者分析'，探寻能预测疗效的生物标志物以指导临床治疗。”另外，未来或可继续探索免疫治疗与抗血管生成药物等联合治疗方案是否有突破，以及免疫治疗与放疗的使用时机也是值得探索的重要方向。免疫治疗的兴起为广泛期SCLC患者带来了新的曙光，但OS能否继续延长、预测疗效的生物标志物有哪些等问题还有待进一步探索。在当前条件下，基于CASPIAN研究中患者在治疗第6周、12周时的早期应答情况对长生存具有良好预测性，临床中或可根据肿瘤在6周和12周这两个关键时间节点的应答情况，继续或调整治疗方案以优化治疗策略，从而惠及更多SCLC患者，也许更具现实意义。
专家简介
李敏 教授
主任医师、博士后导师
中南大学湘雅医院呼吸与危重症医学科副主任；
湖南省呼吸疾病临床医学研究中心常务副主任；
湖南省湖湘青年英才、卫生健康高层次人才；
中华医学会呼吸分会肺癌学组委员；
中华医学会肿瘤学分会肺癌专委会委员；
中国抗癌协会肿瘤呼吸病学专委会委员；
中国抗癌协会肺癌专业委员会青年委员；
中国临床肿瘤学会（CSCO）青年委员；
中国呼吸肿瘤协作组青年委员会副主委。
参考文献：[1]David Cella et al.The relationship between health-related quality of life(HRQoL)and clinical outcomes in patients with advanced renal cell carcinoma(aRCC)in CheckMate(CM)214.J Clin Oncol 40,2022(suppl 16;abstr 4502).[2]L.Paz-Ares,Y.Chen,et al.Durvalumab±tremelimumab+platinum-etoposide in first-line extensive-stage SCLC(ES-SCLC):3-year overall survival update from the phase III CASPIAN study.ESMO 2021 Abstract LBA61.*医学界力求其发表内容专业、可靠，但不对内容的准确性做出承诺；请相关各方在采用或以此作为决策依据时另行核查。
