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聚焦HR+/HER2-乳腺癌，盘点最新进展，探讨未来发展。

激素受体阳性/人表皮生长因子受体2阴性（HR+/HER2-）乳腺癌是最常见的乳腺癌亚型，约占总体乳腺癌的70%，相对于其他分型其预后较佳[1]。内分泌治疗作为可减少HR+乳腺癌复发风险的重要治疗手段，其贯穿着HR+乳腺癌患者从早期的新辅助治疗到术后辅助以及复发挽救的一线、二线和后线的全部临床过程。在过去的一年中，一系列新的研究更新或新的药物数据公布，为HR+/HER2-乳腺癌的治疗带来了新的思路和启示，展望新的一年，这些结果的公布又将会为HR+/HER2-乳腺癌的治疗带来怎样的治疗格局改变？

HR+/HER2-乳腺癌患者对于新辅助化疗不敏感，完全病理学缓解（pCR）率仅为6%~12% [2-4]。对这类患者采用新辅助内分泌治疗（NET）能否表现更佳呢？既往的探索结果显示新辅助内分泌治疗并未展现出较化疗更优的获益趋势。在此情况下，化疗是否为唯一的选择？2022年圣安东尼奥乳腺癌大会（SABCS）大会上，由中山大学附属第一医院林颖教授团队开展的一项西达本胺联合依西美坦用于HR+/HER2-早期乳腺癌的新辅助治疗研究（NeoTEE研究）结果以壁报形式展出，该研究初步结果显示西达本胺Plus方案在HR+/HER2-早期乳腺癌中疗效显著[5]。

图1. NeoTEE研究设计

在这项开放标签、单中心II期临床研究中，对已入组的26例（计划共入组30例）患者进行分析发现，有18例患者达到部分缓解（PR），客观缓解率（ORR）为75%（18/24），疾病控制率（DCR）则达到100%。目前在新辅助治疗后成功接受手术的14例患者中，8名患者成功免除术后辅助化疗，1例在术后达到了病理学完全缓解（pCR）。安全性方面，大多数不良事件（AEs）为1或2级。最常见的AEs为中性粒细胞减少、白细胞减少、贫血、转氨酶（ALT）升高及肺炎，仅1例患者出现4级AE。而所有出现≥3级中性粒细胞减少的患者，都在减量或停药后得以恢复，并不需要接受粒细胞集落刺激因子（G-CSF）治疗。患者在治疗期间可正常工作生活，患者对治疗的满意度远高于化疗。

图2. NeoTEE研究的安全性数据

虽然该项研究目前仅为初步结果，更多的数据还在随访当中，但已为HR+/HER2-乳腺癌新辅助治疗去化疗探索提供了新的思路。

随着辅助内分泌治疗方案的愈发多元和成熟，HR+/HER2-早期乳腺癌患者的预后总体较好，然而仍存在部分有较高转移复发风险的患者在经过单一或常规时长辅助治疗后复发转移，严重影响生活质量乃至最终的生存获益。对于这些患者，如何制定精准的辅助强化策略，是拓展联用，还是延长内分泌辅助治疗时间？在已经过去的2022年中，哪些研究能够给我们予以新的思考？

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再看拓展强化与延长强化策略

在拓展强化方面，无论绝经前还是绝经后患者，伴中高危复发风险者加用OFS可带来更高的获益目前基本成为临床上的一致共识，这点在ASTRAA研究早期公布的结果中已经得到证实。2022年美国临床肿瘤大会（ASCO）上，其进一步更新了8年随访结果，再次显示在TAM基础上联合OFS可以持续改善乳腺癌患者的无病生存和总生存[6]。相比TAM单药治疗，TAM+戈舍瑞林组的8年DFS绝对获益达到6%（84.1%和78.1%，HR 0.67），8年OS绝对获益为1.2%（96.5% vs. 95.3%，HR 0.78）。提示对于在完成化疗后仍处于绝经前或卵巢功能恢复的HR+乳腺癌患者中，联合OFS可带来更好的生存结果。

图3. ASTRRA研究8年随访更新结果

此外，ADAPT和ADAPTcycle研究最新数据也表明，对于年龄≤50岁（绝经前）人群，在TAM或芳香化酶抑制剂（AI）中添加OFS显著提高绝经前患者的内分泌治疗应答率，与Al治疗的绝经后患者相当（76.9% vs. 77.9%）。且亚组分析进一步显示， 对于≤50岁（绝经前）人群，无论RS 评分如何，AI+OFS可获得最高缓解率[7]。由此可见，OFS辅助强化内分泌治疗或为绝经前HR+/HER2-早期乳腺癌患者带来更大生存获益。

图4. 对于≤50岁(绝经前)人群的内分泌治疗应答和RS评分

对于拓展强化策略的论证或探索，除OFS外，内分泌治疗与CDK4/6抑制剂的联用也被认为是一种可行的方向，这点在MonarchE研究早期公布的结果中得到证实。而去年更新的结果则进一步证实阿贝西利+内分泌辅助治疗可带来显著的IDFS获益[2年：92.7%和89.9%（获益2.8%）；3年：89.2%和84.4%（获益4.8%）；4年：85.8%和79.4%（获益6.4%）]，且浸润病变或死亡风险降低33.6%（HR=0.664，P＜0.001）[8]。此外，完成阿贝西利治疗后，意向治疗（ITT）人群的无远处复发生存（DRFS）率随着随访时间的延长获益幅度加深，4年时阿贝西利+内分泌辅助治疗的DRFS率获益增加5.9%（88.4% vs. 82.5%）。然而，需要注意的是，不同CDK4/6抑制剂辅助治疗结果不一致，在探索哌柏西利+内分泌辅助治疗的PENELOPE-B研究以及PALLAS研究中，则各自得到了阴性结果，提示CDK4/6抑制剂在HR+早期乳腺癌患者中的疗效获益尚不明确，需进一步验证。

图5. monarchE研究的iDFS结果（2022 SABCS）

基于HR+/HER2-乳腺癌患者在接受完常规的辅助治疗后仍然持续存在复发风险的事实，延长内分泌治疗以期降低复发风险目前已被大多数临床专家所认可。然而是否所有的患者都应当延长、延长多长时间？鉴于多数关键研究还处于随访当中，缺少最终的生存数据结果，因此目前还没有十分明确的结论。去年ESMO大会上对DATA研究的最终结果进行了分析，结果表明，6年和3年阿那曲唑治疗的10年无病生存期（DFS）和总生存期（OS）均无显著性差异，但ER+/孕激素阳性（PR+）、ER+/PR+/N+、ER+/PR+/N+/≥2cm亚组患者的DFS有显著延长，且OS有延长趋势。然而亚组分析显示，ER、PR双阳性可有效预测延长治疗的疗效并指导临床决策，同时可根据诸如淋巴结状态、肿瘤大小等解剖学因素筛选能从延长内分泌治疗中获益的人群[9]。

图6. DATA III期研究的最新结果

为进一步确认可从延长辅助内分泌治疗中获益的HR+乳腺癌人群，IDEAL研究对比了完成5年辅助内分泌治疗 (含辅助AI)，继续5年AI对比2~2.5年AI的获益。2022年SABCS大会进一步披露了应用70-基因MammaPrint 检测预测IDEAL研究中早期乳腺癌患者延长内分泌治疗获益的数据[10]，结果表明，MammaPrint低风险肿瘤中，在MammaPrint低风险肿瘤患者中，相较2.5年延长内分泌治疗（EET），5年EET显著降低远处复发风险（DR(HR=0.42)），并显著改善无复发间期（RFI(HR=0.43)）。进一步细分人群发现，MammaPrint低风险但非极低风险患者中，5年EET给患者带来的获益更加明显。这一结果提示，基因检测工具可以有效预测延长内分泌治疗获益。

图7. IDEAL研究分析结果

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内分泌辅助“化疗降阶”的适用人群再分析

对于内分泌辅助“化疗降阶”适用人群的探讨，最为值得关注的研究之一无疑是TAILORx研究，这项研究在去年SABCS大会上也进行了12年事件发生率的更新[11]。此次更新的结果再次明确了“化疗降阶”的潜在适用人群，即AN-、复发评分（RS）11-25的患者。而RS为21~25或16~20且临床高危的≤50岁女性患者获得了持续至12年的化疗获益。

图8. TAILORx研究的更新结果

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内分泌辅助治疗：AI+OFS 与 TAM+OFS之争

针对绝经前早期患者，在OFS基础上联用AI还是TAM尚无绝对的定论。目前一致认为，中高危风险的患者会优先考虑OFS+AI。从既往数据来看，对于中高危绝经前患者，TEXT&SOFT联合分析显示OFS+AI组相较于较OFS+TAM组患者的8年DFS率可提高4.0%。此外，HOBOE-2研究也提示，OFS+AI组的5年DFS率也要显著优于OFS+TAM组。2022年SABCS大会上公布的一项荟萃分析（共纳入5项随机对照临床试验试验）进一步论证了对于绝经前患者，AI+OFS较TAM±OFS具更优的DFS，且显著降低复发或死亡风险（HR，0.66；P < 0.0001）[12]。该项分析结果或为AI+OFS与TAM+OFS在HR+/HER2-早期乳腺癌人群的疗效之争画上句号。

图9. 比较AI与TAM的荟萃分析结果

晚期乳腺癌患者的治疗以延缓疾病进展、延长生存期和改善生活质量为主要目的。从早期的内分泌单药治疗到CDK4/6抑制剂问世后的联合应用，以内分泌治疗为基础的方案早已成为HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的首选治疗方案。纵览2022年，也不少新的研究或数据的更新给晚期患者的解救治疗带来了新的启示。

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“AI+CDK4/6抑制剂”治疗内分泌敏感人群

探索阿贝西利联合NSAI一线治疗绝经后HR+/HER2-晚期乳腺癌患者疗效的MONARCH3研究在2022年ESMO也公布了OS的第二次中期分析结果[13]。在本次OS中期分析中，意向治疗分析（ITT）人群中阿贝西利联合NSAI组与安慰剂联合NSAI组的中位OS分别为67.1个月和54.5个月（HR=0.754，P=0.0301）；虽然目前P值未达到预设的统计学显著性阈值，但OS绝对获益超过一年达到12.6个月，已显示出获益趋势。

图10. MONARCH3研究OS二次中期结果

PALOMA-2研究的既往结果显示，哌柏西利联合来曲唑较安慰剂联合来曲唑一线治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌患者能够显著改善PFS。2022年ASCO大会报告了OS最终结果[14]，哌柏西利+来曲唑组的中位OS为53.9个月，对照组为51.2个月（HR，0.956 ；95% CI, 0.777-1.177;分层单侧P = 0.3378)。未达到统计学意义。尽管OS的P值未达到统计学意义，阴性结论并不能否认哌柏西利在内分泌治疗中的长期生存价值，从亚组优势结果来看，哌柏西利在生存上获益仍尤为显著。

图11. PALOMA-2研究OS更新结果

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“氟维司群+”策略在全程管理中的作用

早期多项研究均已证实对于晚期HR+/HER2-乳腺癌患者，氟维司群是最强内分泌单药，此外，其总体耐受性也较好。因此，在后续联合治疗策略的探索中，氟维司群也是最为常见的选择。

MONARCH 2研究最终总生存分析数据显示，氟维司群+阿贝西利组患者未达到 (NR) 中位OS，氟维司群+安慰剂组的患者中位OS为48.9个月 (HR 0.798；95%CI 0.515-1.235；p=0.377)；，氟维司群联合阿贝西利较单药可显著改善PFS。安全性方面，尽管阿贝西利的暴露时间更长，但与既往报告相比，在东亚人群中未观察到新的安全性信号[15]。

图12. MONARCH 2研究最终总生存结果

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内脏危象患者的新思考

约有10%~15%的HR+/HER2-乳腺癌患者存在内脏危象状态。内脏危象不仅是存在内脏转移，还意味着重要脏器损伤，从而导致临床需要起效更迅速的治疗策略，特别是在进展期间可能无法接受其他治疗方法的情况下。目前所有乳腺癌诊疗指南均推荐化疗作为疾病快速进展或高度症状性疾病和危及生命的内脏危象晚期乳腺癌的首选。然而2022年SABCS大会公布的RIGHT Choice研究再次为这部分人群是否适用内分泌治疗提出了新的思考。RIGHT Choice研究[16]旨在探索包括内脏危象在内的高侵袭性疾病特征HR+/HER2-晚期乳腺癌患者分别接受瑞波西利+内分泌治疗+OFS和医生选择的联合化疗。结果表明瑞波西利+内分泌治疗组中位PFS为24.0个月，显著优于化疗组的12.3个月，并且中位至治疗失败时间延长10.1个月（18.6个月 vs 8.5个月）。RIGHT Choice是首次在高侵袭性（快速进展、症状明显、内脏危象等）HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中头对头比较CDK4/6抑制剂+内分泌治疗和联合化疗疗效与安全性的随机对照临床研究，RIGHT Choice研究结果或将进一步拓宽CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗的一线获益人群。

图13. RIGHT Choice研究结果

在过去的2022年里，针对HR+乳腺癌的内分泌治疗及靶向治疗取得了重大进展，也为这类人群的优化治疗提供的新的思路。展望新的一年及更长远的未来，HR+乳腺癌患者将会有更多的治疗药物或方案可及，也将会取得更为长远的生存获益，除此之外，充分结合临床病理特征和基因工具筛选，为HR+乳腺癌患者真正制定精准的个体化治疗方案，助力早期患者的治愈之路以及晚期患者的长生存目标。

陈洁 教授

四川大学华西医院乳腺疾病中心主任，主任医师，博士研究生导师

美国加州大学洛杉矶分校Revlon/UCLA乳腺中心博士后

中国抗癌协会乳腺癌专业委员会青年专家

中国抗癌协会乳腺专业委员会肿瘤标志专业组委员

四川省抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员

四川省预防医学会乳腺疾病预防与控制分会副主任委员

四川省国际医学交流促进会乳腺肿瘤专业委员会副主任委员

四川省肿瘤学会乳腺肿瘤专业委员副主任会委员

四川省医学会乳腺疾病委员会常委

四川省医学会日间手术专委会委员

《中国普外基础与临床杂志》编委

《四川医学》青年编委

第一/通讯作者发表乳腺专业SCI论文20多篇（4篇>10分），负责国家自然科学基金（面上）1项

参考文献：

[1]《CDK4/6抑制剂治疗激素受体阳性人表皮生长因子受体2阴性晚期乳腺癌的临床应用共识》.

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审批编号：CN-112837 过期日期：2024-4-6

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