【CMT&CHTV 文献精粹】

导语：结直肠癌为全球范围内发病率和死亡率居高不下的恶性肿瘤，近年来靶向治疗和免疫治疗取得了显著进展，但患者对于现有治疗的反应存在显著个体差异，且原发耐药和获得性耐药问题日益凸显。表皮生长因子受体（EGFR）及其激活的下游信号通路在结直肠癌的发展和进展中扮演着至关重要的角色。已经证明在不同分子水平上阻断EGFR信号通路是治疗转移性结直肠癌患者的根本性治疗策略。然而，分子靶向疗法的疗效不可避免地受到获得性癌细胞抗药性机制的限制。因此，在精准医疗时代，需要更深入地理解转移性结直肠癌复杂的分子特征。改善患者筛选、提高针对EGFR通路的现有治疗疗效，以及开发新的联合策略，是目前克服转移性结直肠癌抗药性的重要挑战。

2024年4月，《The Lancet Gastroenterology & Hepatology》杂志发表了题为《Targeting the EGFR signalling pathway in metastatic colorectal cancer》一文，深入探讨了表皮生长因子受体（EGFR）信号通路在结直肠癌发展中的关键作用，以及如何通过精准医疗策略克服治疗中的困境。

该研究是一项系统综述，旨在综合分析EGFR信号通路在转移性结直肠癌治疗中的研究进展，并探讨如何通过分子靶向治疗改善患者预后。研究团队通过MEDLINE、Google Scholar、Embase和PubMed等数据库进行文献检索，筛选出符合标准的论文，并对纳入的研究进行了深入分析。

EGFR信号通路在结直肠癌中的作用

EGFR信号通路在结直肠癌发展和进展中扮演着关键角色。EGFR的激活能够促进细胞增殖、迁移和存活，进而推动肿瘤的恶性转化和肿瘤进展。在大约65%-75%的结直肠癌中观察到EGFR的过度表达，这与其在肿瘤发生中的重要性相符合。

分子靶向治疗的进展与挑战

经过数十年的临床研究，EGFR已成为治疗转移性结直肠癌的关键分子靶点。然而，靶向治疗的疗效受限于肿瘤细胞对治疗的获得性抗性。文中指出，约40%-45%的结直肠癌存在KRAS突变，5%-7%存在NRAS突变，这些突变与抗EGFR治疗的抵抗性有关。

新型药物的临床应用

综述中特别强调了针对特定基因突变，如KRASG12C和BRAFV600E，的新型小分子抑制剂的开发。例如，Sotorasib和Adagrasib作为KRASG12C抑制剂，在临床试验中显示出了对携带此突变的晚期结直肠癌患者的抗肿瘤活性，这为原本治疗选择有限的患者提供了新的希望。

EGFR信号通路抑制剂的联合应用

文章讨论了将EGFR信号通路抑制剂与其他药物联合使用的治疗策略。例如，在BRAFV600E突变的结直肠癌患者中，结合使用BRAF抑制剂Encorafenib和EGFR抑制剂Cetuximab的三联疗法，在BEACON CRC试验中显著提高了客观缓解率和总生存期。

HER2扩增作为治疗新靶点

HER2扩增在2%-4%的转移性结直肠癌中观察到，成为精准医疗的新靶点。HERACLES A试验和DESTINY-CRC01试验等研究表明，针对HER2的抗体药物偶联物和双重抗HER2疗法在某些患者中表现出了临床活性。

ctDNA分析在治疗中的应用

综述还强调了循环肿瘤DNA（ctDNA）分析在指导治疗决策和监测治疗反应中的重要性。通过液体活检技术，可以实时监测肿瘤分子特征的变化，为个体化治疗提供依据。

综述的讨论部分指出，尽管EGFR信号通路靶向治疗在某些亚型的结直肠癌中取得了成功，但治疗耐药性的产生和对治疗应答的个体差异仍旧难于克服。未来的研究方向需要集中在更精准的生物标志物发现、个体化治疗方案的优化，以及新型药物的开发上。特别是循环肿瘤DNA（ctDNA）的动态监测，为实时调整治疗方案提供了可能，这在精准医疗领域具有重要的临床意义。

参考文献：

Napolitano S, Martini G, Ciardiello D, et al. Targeting the EGFR signalling pathway in metastatic colorectal cancer[J]. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2024;9(7):664-676. doi:10.1016/S2468-1253(23)00479-XIF: 30.9 Q1

编辑：且行

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排版：半夏