磷酸二酯酶5（PDE5）于1980年在大鼠的肺中被发现，它可以把环鸟苷酸（cGMP）转化为单磷酸鸟苷（GMP）。cGMP升高能阻断钙离子进入细胞。钙离子减少使血管扩张，从而降低总体的血压。

1985年，辉瑞公司在英国三明治分公司的西蒙·坎贝尔等人，计划通过开发可以增加心房钠尿肽（ANP）这种降压因子的药物来降低血压。

心房钠尿肽可以激发肾中的cGMP，并通过信号传导，加快排尿。

由于PDE可以降低cGMP，所以他们开始以PDE5作为靶标，开发PDE5抑制剂作为降压药。

1989年，安德鲁·贝尔等人以现有一个较低活性的PDE抑制剂扎普司特入手，合成了一个小分子物质UK-92,480，比初始化合物的活性提高了100倍，认为可以抑制PDE5，并申报了专利。

后续的动物实验也是按照降血压和治疗心绞痛两个适应证进行的。Ⅰ期临床实验于1991年在英国的莫里斯顿医院开始，显示其安全性非常好，但对血压、心率、前臂血流量、静脉应变性和心排血量变化等指标的作用不理想。说明本品作为降压药和治疗心绞痛的效果一般。

但负责临床研究的伊恩·奥斯特洛等人观察到，有志愿者服药后导致阴茎勃起的“副作用”。

20世纪80年代早期，研究者们开始尝试用α受体阻断剂的注射疗法治疗阳痿。到1991年，研究者们开始报导一氧化氮在阳痿中的作用，NO是一个不稳定的气态自由基，能作为细胞间的信息使者，有广泛的生理作用，包括血管舒张、抗血小板活性、调节神经传导和对疾病的免疫抵抗。

辉瑞公司的研究团队获知这些研究后，把NO与UK-92480的副作用联系起来。

研究之后发现，抑制PDE5会把cGMP转化成GMP，GMP水平增长直到使血管扩张，血液量增加，就可以治疗ED。

1994年辉瑞公司设计了在家庭背景中进行的临床试验方案，得到了FDA的同意。

临床试验共有300余人参与，取得了很大成功。市场调研也反馈了积极的结果，于是彼得·邓恩等人通过研究，制订了新的合成方法，1996年，本品申报了合成专利和新适应证专利，并被命名为西地那非（sildenafil）。

西地那非在1998年被批准上市，商品名为Viagra。第一季度在美国市场即发出290万个处方。

因肺动脉高压（可导致右心衰竭）也可以用PDE5抑制剂来治疗。FDA于2005年批准了西地那非治疗肺动脉高压的适应证。但商品名为Revatio。

2008年西地那非销量达到19亿美元。2013年，辉瑞公司宣布将在网上向患者直接出售本品。