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小胶质细胞是中枢神经系统的常驻免疫细胞，密切参与大脑最基本的生理过程，包括但不限于响应病理刺激释放促炎细胞因子或抗炎细胞因子、吞噬功能失调的突触、在发育过程中调节髓鞘形成和塑造神经回路，以及调节成年时期的神经元活动水平。

有研究发现，在疾病背景下，血脑屏障上的小胶质细胞既有正面作用，也有负面作用，而在健康大脑中，小胶质细胞在血脑屏障上的作用尚无定论。

为此，加州大学圣地亚哥分校的研究人员开展了一项研究，他们发现，虽然小胶质细胞与内皮细胞直接接触，但它们对于维持健康大脑中血脑屏障的结构、功能和基因表达不是必需的。研究结果发表在《神经元》杂志上[1]。

为了确定没有小胶质细胞是否会影响血脑屏障，研究人员给成年的野生型小鼠服用了集落刺激因子1受体（CSF1R）抑制剂PLX5622，由于小胶质细胞需要CSF1R进行CSF1或白细胞介素-34信号转导才能存活，因此，PLX5622可以快速、广泛地耗尽小胶质细胞。

服药1个月后，小鼠平均表现出95.19%的小胶质细胞耗尽。

研究人员使用透射电镜对小鼠皮质组织的血管横截面进行了成像，以评估血脑屏障超微结构，他们发现，紧密连接的长度和主动内陷囊泡的数量都没有发生显著变化，表明小胶质细胞对于维持健康血脑屏障的紧密连接长度和囊泡内陷都不是必需的。

PLX5622和对照组的紧密连接长度（D）和内陷囊泡数量（E）对比

通过注射荧光素钠，研究人员又确认了小鼠血脑屏障的通透性也没有发生变化。

最后，研究人员评估了编码紧密连接蛋白、外排转运蛋白、营养转运蛋白、转胞吞作用调节因子和白细胞黏附分子的基因表达。这些基因的表达都没有显著变化，结果得到了免疫组化和蛋白质印迹的验证。

PLX5622和对照组的基因表达的对比

不过也有东西发生了变化——一些胆固醇代谢相关基因的表达增加了，包括9种胆固醇合成酶、2种胆固醇合成调节因子和胆固醇摄取受体，低密度脂蛋白受体，还有2种胆固醇外排转运蛋白表达下降。这表明，PLX5622会导致大脑内皮细胞增加胆固醇的合成和摄取，同时间减少胆固醇外排。

大脑可以从头合成胆固醇，这主要是由星形胶质细胞、少突胶质细胞和神经元完成的，小胶质细胞依赖于星形胶质细胞产生的胆固醇生存。然而，测序显示，服用PLX5622后小鼠的星形胶质细胞、少突胶质细胞和神经元的胆固醇基因表达没有显著变化，因此，PLX5622只是增加内皮细胞中的胆固醇合成。

内皮细胞分布在全身，但PLX5622只增加了大脑、视网膜和脊髓中的血管低密度脂蛋白受体，胸腺、肾脏和肌肉中没有这种变化，表明了PLX5622对内皮细胞胆固醇水平影响的中枢神经系统脉管系统特异性。

PLX5622和对照组的大脑、视网膜和脊髓（C）以及胸腺、肾脏和肌肉（D）中的血管低密度脂蛋白受体（LDLR）对比

戏剧性的是，使用PLX5622的目的虽然是耗尽小胶质细胞，但是研究人员发现，内皮胆固醇代谢的变化和小胶质细胞耗尽没有关系，小鼠服用PLX5622后，小胶质细胞尚未显著减少时，血管低密度脂蛋白受体就已经显著增加了，停用PLX5622后，小胶质细胞数量恢复至正常的1/4时，血管低密度脂蛋白受体已经恢复至正常水平。

在遗传的小胶质细胞耗尽小鼠模型中，研究人员也证实了，血管低密度脂蛋白受体水平没有变化。

综上所述，在健康的大脑中，小胶质细胞不会影响血脑屏障的特性。但是需要注意的是，小胶质细胞仍可能在响应某些刺激的血脑屏障特性动态调节中发挥作用，以及在衰老和疾病相关血脑屏障变化中发挥较大的作用。同样，脑血管系统除了其屏障特性之外还有许多作用，研究结果并不能排除小胶质细胞-内皮细胞相互作用的其他功能。

参考文献：

[1] https://www.cell.com/neuron/fulltext/S0896-6273(24)00537-3

本文作者丨应雨妍