肺癌仍然是全球癌症死亡的最常见原因，其中NSCLC占80%-85%。EGFR（表皮生长因子受体）是一种跨膜酪氨酸激酶受体，位于细胞膜上，是一种重要的成员，属于酪氨酸激酶受体家族。EGFR的激活可以促进许多细胞的生长和分化，包括胚胎发育、成年组织的维持和修复、以及癌症细胞的增殖和转移。据统计，约有73.9%的非小细胞肺癌患者存在驱动基因突变。其中，约有45.9%的中国非小细胞肺癌患者存在EGFR突变，这表明，我国约有一半的非小细胞肺癌患者能在EGFR靶向药的帮助下实现生存获益。目前，EGFR靶向药物已被批准用于“经典”突变和少数其他突变患者的治疗。通常，EGFR L858R突变或19号外显子缺失(19del)患者对一代、二代或三代酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)是敏感的。而EGFR非经典突变患者对EGFR抑制剂的响应不一且敏感性有所降低，包括三代抑制剂奥希替尼。
尽管已经有针对EGFR常见突变和少数其他突变的靶向疗法批准上市，但目前仍有一部分的EGFR突变没有有效的治疗方案，这些突变的发病率和药物敏感性也尚不明确。2021年，美国德克萨斯州休斯顿MD Anderson癌症中心团队在顶级期刊Nature发表了一项研究，该研究根据对临床前模型、蛋白质3D结构和患者反应数据进行分析，按EGFR受体结构和功能对EGFR突变进行了分类，最终确定了4个突变亚群分组：经典样突变、T790M样突变、EGFR外显子20的αC-螺旋C末端环中的插入性突变、位于ATP结合口袋内表面或α-C螺旋区C端末尾的突变（PACC）。许多不常见的突变属于PACC突变亚类。该分类也称为MD安德森癌症中心（MDACC）系统。
不同分类的模型和药物敏感性
该研究分析了5个具有基因组特征的患者数据库中16,715例EGFR突变NSCLC患者的分子生物学特征。其中，67.1%有EGFR经典突变(L858R和/或19del，同时伴或不伴有T790M)；30.8%有非经典EGFR 突变，包括Ex20ins突变(9.1%)，其他非典型突变(12.6%)，或包含非经典突变的复杂突变(9.1%)；2.2%同时有经典突变、T790M和非经典突变。EGFR非经典突变主要发生在18号外显子(23.7%)和20外显子(20.9%插入和19.2%点突变)。非经典突变的高发区在P-loop(L718-V726,13.6%)和C-末端loop的αC-helix(A767-G779,29.4%)。
EGFR变异相关特征
研究者建立了76个具有EGFR突变的细胞系（EGFR 18-21外显子），并应用18种各代EGFR-TKI（包括ALK抑制剂和PKC抑制剂）对这些细胞系进行了筛选，从而观察总结了4种EGFR突变NSCLC亚群。比较不同亚群与外显子的药物敏感性的相关性显示，基于结构的亚群比基于外显子的亚群更具预测性。
基于结构-功能分类和外显子分类预测突变及药物敏感性的比较
研究对PACC亚型突变与靶向药物疗效进行了重点介绍。PACC突变跨越EGFR外显子18-21的突变，包括G719X、L747X、S768I、L792X和T854I，预计会改变P-环或αC-螺旋的方向。奥希替尼与PACC突变G719S和L718Q相互作用的计算机分析模拟预测发现：P环方向的变化会改变TKI稳定点的位置，使奥希替尼的吲哚环偏离P环，从而破坏药物结合的稳定性。相比之下，二代TKI不与EGFR的P-环相互作用，并在疏水裂隙中保持相互作用点。同时研究发现，二代TKI对PACC突变的选择性明显高于任何其他TKIs。对于不伴有T790M突变的PACC突变-C797S突变，三代TKI和20ins活性抑制剂均产生耐药性，但一代/二代TKIs仍具有一定敏感性。
PACC亚型与不同代EGFR TKIs的疗效
另一项回顾性研究检索到188篇文献，通过文献回顾共检索到5篇文献。193篇文献中，157篇被排除，38篇纳入最终分析。最终共有1,838例携带罕见突变并接受TKI治疗的患者被纳入分析。G719X、L861Q、S768I、E709X、E709-T710delinsD和L747X是最常见的不常见突变，共1095例患者。
文献包含的相关变异情况
MDACC系统是通过结构功能对激酶区EGFR突变进行分类的。研究者根据MDACC系统对不常见EGFR突变进行分类，并评估了不同代TKIs的临床缓解情况。和其他研究结果相似，根据分类，研究者分析中包括的大多数罕见突变对应于PACC突变或经典样突变。621例患者的基因突变无法根据MDACC系统进行分类。对于经典样突变，一、二、三代TKIs的反应率（RRs）分别为35.4%(95%CI: 27.2%-44.2%)、51.9%(95%CI: 44.4%-59.3%)和67.9%(95%CI: 47.6%-84.1%)。对于PACC突变，一、二、三代TKIs的RRs分别为37.2%(95%CI: 32.4%-42.1%)、59.6% (95%CI: 54.8%-64.3%)和46.3%(95%CI: 32.6%-60.4%)。
EGFR不同突变亚型对TKI药物的反应
总结
在NSCLC中EGFR的突变类型，位点复杂，异质性较强，EGFR-TKI临床疗效差异较大。当根据基于结构化的MDACC系统进行分类时，将EGFR突变分类为PACC突变的患者对第二代TKIs的反应率更高,也提示我们NSCLC的EGFR阳性患者在选择EGFR TKIs时也需要进一步考虑多因素，才能给患者带来更高质量的生存。
总体来说，这2项研究为EGFR突变的NSCLC患者提供了一个更精准的靶向药物选择与预后方法，但目前都是回顾性研究，仍需要更多的前瞻性研究来证实相关证据。
EGFR罕见变异患者治疗选择的临床证据仍不断在发展。NCCN指南已经将EGFR罕见变异单独进行推荐，虽然目前国内还未有指南共识进行相关推荐。随着新测序技术灵敏度的提高和全球采用二代测序的增加，罕见EGFR突变的检出率也将相应增加，因此需要针对这一人群也会开展更多前瞻性试验，也会有更多临床证据来证实EGFR变异需要进一步精细化区分，来更好指导临床治疗。
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检测基因和位点
参考文献：
Robichaux, J.P., Le, X., Vijayan, R.S.K. et al. Structure-basedification predicts drug response in EGFR-mutant NSCLC. Nature 597, 732–737 (2021). https://doi.org/10.1038/s41586-021-03898-1
Borgeaud M, Parikh K, Banna GL, Kim F, Olivier T, Le X, Addeo A. Unveiling the Landscape of Uncommon EGFR Mutations in NSCLC-A Systematic Review. J Thorac Oncol. 2024 Mar 16:S1556-0864(24)00123-0. doi: 10.1016/j.jtho.2024.03.016. Epub ahead of print. PMID: 38499147.
