恶性细胞在肿瘤中的存活通常被视为依赖于对营养物质和其他资源的无情竞争。尽管竞争对肿瘤进化和癌症进展至关重要，但肿瘤内部的合作也很重要，尽管人们对其了解甚少。这篇文章研究了肿瘤细胞之间的合作是否可能是一个潜在的治疗靶点。文章确定了一种合作机制，使肿瘤细胞在肿瘤微环境中发现的氨基酸剥夺（ amino acid-deprived ）条件下增殖。这一机制的破坏将培养的肿瘤种群推向临界灭绝点（critical tipping point），并导致肿瘤在体内生长显著减少。从机制上讲，文章发现肿瘤细胞通过分泌氨基肽酶（ aminopeptidase）来集体消化细胞外寡肽（ extracellular oligopeptide），由此产生的游离氨基酸对分泌氨肽酶的细胞和邻近细胞都有益。文章发现CNDP2（Carnosine Dipeptidase 2）是细胞外水解这些肽的关键酶，这种氨基肽酶的缺失可以阻止肿瘤在体外和体内的生长。这些数据表明，营养物质的协同清除是肿瘤微环境中生存的关键，并揭示了可靶向的癌症弱点（vulnerability）。

在我们的印象中，癌细胞是疯狂的。它们会如同雨后春笋般从一个小小的细胞团快速扩增成体积庞大的肿瘤。从整体来看，癌细胞的确无比强大。但聚焦到单个癌细胞时，氛围却会变得不太一样。

癌细胞的快速生长对营养和能量需求极大，它们需要与同伴争夺有限的资源。因此，“竞争”是癌细胞能生存下去的关键法则。随着肿瘤体积增大，肿瘤内部的营养和氧气会逐渐变得极度匮乏，这也让竞争进一步加剧，甚至面临争无可争的境地。

在营养本身就不足的情况下，如果只依赖竞争，癌细胞之间可能会两败俱伤。但事实是，肿瘤仍然可以快速增大。对于该现象的一种解释是，在争夺战中胜利的癌细胞拥有最强的能力，因此肿瘤仍可以保持高度的侵袭性。

最近，来自纽约大学的研究者再次提出了一种全新解释：他们发现在竞争之外，“合作”也是癌细胞强大必不可少的原因。营养匮乏时，癌细胞会共同设法分解外部的一些寡肽，所产生的氨基酸会由所有群体成员共同享用。根据已发表在《自然》的全新论文，这种合作分享机制与癌细胞密度存在明显联系，癌细胞密度越高，越能生产和获得更多的营养。而破坏癌细胞的合作机制，也能够从另一个角度“饿死”癌细胞，为癌症治疗提供了全新的干预方向。

对癌细胞来说，只要是能提供能量的分子都会来者不拒。除了我们熟知的葡萄糖，谷氨酰胺也是它们的重要营养来源。比如2023年《自然》的一篇论文就曾发现，癌细胞会与免疫细胞争夺谷氨酰胺，降低后者的抗肿瘤免疫效应。（相关阅读：补充这种氨基酸，能让免疫细胞打赢癌细胞！）

而新研究同样支持了这一结论，作者发现癌细胞会非常积极地摄入谷氨酰胺，但这一过程与环境中的细胞数量有关。研究者在论文中举了一个有趣的例子：生活在南极的企鹅常常会面临极端的严寒天气，如果它们分散地站着就极有可能因失温而死亡，族群也无法延续。实际上，企鹅会选择成群结队地抱团，这样可以使它们在严寒来临时保存更多热量，保证更多个体存活下去。

▲癌细胞的密度越高越能克服谷氨酰胺匮乏状态（图片来源：原始论文[1]）

大自然中，许多生物体都存在类似的“抱团取暖”特性，而新研究发现癌细胞也不例外。研究者尝试在培养皿中添加了不同数量的癌细胞，然后从培养条件中单独移除了谷氨酰胺。他们发现，尽管低密度的癌细胞群仍能获取葡萄糖，但会因为缺乏谷氨酰胺而逐渐死亡；高密度癌细胞群不会受到影响，继续保持旺盛生长。

这一结果表明，谷氨酰胺对癌细胞生长的作用，是葡萄糖不可替代的；只有达到较高密度的癌细胞才可以克服谷氨酰胺匮乏条件。

既然谷氨酰胺可以由蛋白质分解而来，研究者继续检测了不同肽的作用，结果显示癌细胞的谷氨酰胺转运与寡肽水平具有联系。癌细胞分泌的CNDP2酶可以有效地分解寡肽，形成各种游离的氨基酸，其中就包括谷氨酰胺。并且，癌细胞数量多的时候，就能有效地形成一个谷氨酰胺共享池，供所有癌细胞取用，保证整体的生长。

▲癌细胞通过分解寡肽形成谷氨酰胺共享池，保证大部分细胞存活（图片来源：原始论文[1]）

此外，在整个癌细胞群体中也会出现偷懒的个体，它们即使没有积极参与合作分解寡肽，也可以共享谷氨酰胺。但好景不长，这些癌细胞会逐渐被积极合作的癌细胞逐渐隔离开，长期观察下会走向死亡。这也凸显了“合作”观念在癌细胞生长中非常关键。

有了这些发现，研究者也提出了一类全新的癌症治疗方向：CNDP2靶向疗法。无论是通过基因疗法干扰癌细胞CNDP2的表达，还是通过CNDP2抑制剂在肿瘤微环境中阻断酶的活性，都可以有效地抑制肿瘤生长。通过打破癌细胞的合作，或许能带来一种“饿死”癌细胞的新策略。

参考资料：

[1] Guzelsoy, G., Elorza, S.D., Ros, M. et al. Cooperative nutrient scavenging is an evolutionary advantage in cancer. Nature (2025). https://doi.org/10.1038/s41586-025-08588-w