摘要：本文深入探讨了癌症中 mRNA 质量控制复合物的合成致死率相关研究。详细阐述了合成致死的概念、mRNA 质量控制复合物在癌症中的作用机制，通过对研究方法、发现及意义的分析，揭示了 PELO - HBS1L 和 SKI 复合物之间新的合成致死相互作用及其在癌症治疗中的潜在价值。同时，对未来的研究方向进行了展望，为癌症的精准治疗提供理论依据和新的策略。

一、引言

癌症作为严重威胁人类健康的重大疾病，其治疗一直是医学研究的重点和难点。传统的癌症治疗方法，如手术、化疗和放疗，虽然在一定程度上能够缓解病情，但往往伴随着严重的副作用，且对于一些晚期癌症患者效果不佳。近年来，随着对癌症发病机制的深入研究，靶向治疗成为癌症治疗领域的研究热点。合成致死作为一种新兴的靶向治疗策略，为癌症的治疗带来了新的希望。

合成致死（Synthetic Lethality, SL）是指单个基因突变不会导致细胞死亡，但当两个基因同时发生突变时，会引发细胞死亡的现象。在癌症治疗中，利用癌细胞特定的基因缺陷，通过合成致死策略可以选择性地杀伤癌细胞，而对正常细胞的影响较小。这一策略为实现癌症的精准治疗提供了可能。

mRNA 质量控制在细胞的正常生理功能中起着至关重要的作用。mRNA 质量控制复合物，如 PELO - HBS1L 和 SKI 复合物，参与了 mRNA 的降解和核糖体的回收过程。研究发现，这些复合物在癌症的发生发展过程中也发挥着重要作用，它们之间的相互作用及合成致死关系为癌症的治疗提供了新的靶点和策略。本文将对癌症中 mRNA 质量控制复合物的合成致死率相关研究进行全面综述。

二、合成致死与癌症治疗2.1 合成致死的概念与原理

合成致死的概念最早由 Theodore Dobzhansky 在 1946 年提出，最初用于描述果蝇的遗传现象。随着研究的深入，合成致死在癌症治疗领域逐渐受到关注。其原理基于癌细胞的基因组不稳定性，癌细胞通常携带多个基因突变，这些突变使得癌细胞对某些基因的功能产生依赖。当针对这些依赖基因进行靶向治疗时，癌细胞会因为无法维持正常的生理功能而死亡，而正常细胞由于没有这些特定的基因缺陷，能够正常存活。

2.2 合成致死在癌症治疗中的应用现状

在过去的 15 年中，合成致死癌症靶点发现方法取得了显著进展。PARP 抑制剂是合成致死策略在癌症治疗中成功应用的典范。PARP（聚腺苷二磷酸核糖聚合酶）在 DNA 损伤修复中发挥重要作用，对于携带 BRCA（乳腺癌易感基因）突变的癌细胞，由于其 DNA 损伤修复机制存在缺陷，对 PARP 的功能高度依赖。PARP 抑制剂通过抑制 PARP 的活性，导致癌细胞 DNA 损伤无法修复，最终引发细胞死亡，而正常细胞则不受影响。这一成功案例为其他合成致死靶点的开发和应用奠定了基础。

除了 PARP 抑制剂，WRN、USP1、PKMYT1、POLQ 和 PRMT5 等多个下一代治疗靶点也在合成致死策略的推动下进入临床研究阶段。这些靶点的发现和研究，进一步丰富了癌症治疗的手段，为癌症患者带来了更多的治疗选择。

三、mRNA 质量控制复合物与癌症3.1 mRNA 质量控制的生物学过程

mRNA 质量控制是细胞维持正常生理功能的重要机制，主要包括对异常 mRNA 的识别、降解以及核糖体的回收利用。在 mRNA 的转录、加工和转运过程中，可能会产生各种异常的 mRNA，如含有提前终止密码子（PTC）的 mRNA、未正确剪接的 mRNA 等。这些异常 mRNA 如果不被及时清除，可能会翻译出错误的蛋白质，对细胞造成损害。

mRNA 质量控制复合物在这一过程中发挥着关键作用。例如，无义介导的 mRNA 降解（NMD）途径是一种重要的 mRNA 质量控制机制，该途径依赖于多种蛋白质复合物的协同作用，包括 UPF1、UPF2、UPF3 等。当核糖体在翻译过程中遇到提前终止密码子时，NMD 复合物会被招募到 mRNA 上，识别并降解异常 mRNA。

3.2 PELO - HBS1L 和 SKI 复合物在 mRNA 质量控制中的作用

PELO - HBS1L 复合物是一种核糖体救援复合物，主要参与核糖体在遇到翻译障碍时的回收过程。当核糖体在翻译过程中遇到异常情况，如 mRNA 模板损坏、缺乏氨基酸等，导致翻译停滞时，PELO - HBS1L 复合物能够与核糖体结合，将其从 mRNA 上解离下来，释放出核糖体亚基，以便重新参与翻译过程。

SKI 复合物（SKIc）由 SKIV2L（SKIC2）、TTC37（SKIC3）和 WDR61（SKIC8）组成，在 mRNA 降解过程中起重要作用。SKI 复合物能够识别并结合含有特定序列或结构的 mRNA，然后招募核酸酶对其进行降解，从而维持细胞内 mRNA 的质量和数量平衡。

3.3 mRNA 质量控制复合物与癌症发生发展的关系

越来越多的研究表明，mRNA 质量控制复合物的异常与癌症的发生发展密切相关。在癌症细胞中，由于基因组的不稳定性，mRNA 质量控制机制可能会受到干扰，导致异常 mRNA 的积累和蛋白质翻译的紊乱。这些异常的 mRNA 和蛋白质可能会激活癌细胞的增殖、侵袭和转移等信号通路，促进癌症的发展。

例如，某些癌症中 SKI 复合物的失活或功能异常，会导致 mRNA 降解受阻，异常 mRNA 的积累，进而影响细胞的正常生理功能，促进癌细胞的生长和存活。而 PELO - HBS1L 复合物在 SKI 复合物失活的情况下，成为癌细胞维持正常翻译过程和生存的关键依赖因子。

四、癌症中 mRNA 质量控制复合物合成致死率的研究方法4.1 CRISPR 互补筛选

CRISPR（Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats）技术是一种强大的基因编辑工具，近年来在生物学研究中得到广泛应用。在癌症中 mRNA 质量控制复合物合成致死率的研究中，CRISPR 互补筛选被用于寻找与特定基因（如 PELO）依赖性相关的基因。

研究人员在 MDA - MB - 231（乳腺癌）和 NCI - H1299（非小细胞肺癌）细胞系中进行体内 CRISPR 筛选。通过构建针对不同基因的 CRISPR 文库，将其导入细胞系中，然后筛选出在特定条件下（如 9p21.3 缺失）与 PELO 依赖性相关的基因。结果发现，IFNβ1 和 PELO 在 9p21.3 缺失的 MDA - MB - 231 细胞系中被显著耗竭，但在 NCI - H1299 细胞系中没有相同表现，表明 PELO 可能是 9p21.3 缺失癌细胞的重要生存因子。

4.2 基因依赖性分析（DepMap 数据库）

癌症基因组图谱（Cancer Dependency Map, DepMap）是一个包含大量癌症细胞系基因表达和基因依赖性数据的数据库。通过对 DepMap 数据库的分析，可以研究特定基因在不同癌症细胞系中的依赖性及其与其他基因或遗传背景的关系。

在研究 PELO 依赖性时，研究人员利用 DepMap 数据库，分析了 PELO 在多种癌症细胞系中的表达水平和基因依赖性。结果显示，PELO 依赖性与 9p21.3 缺失、FOCAD 突变以及 SKI 复合体不稳定高度相关，为进一步研究 PELO 在癌症中的作用机制提供了重要线索。

4.3 细胞系和小鼠模型验证

为了验证通过 CRISPR 互补筛选和基因依赖性分析得到的结果，研究人员利用多种癌症细胞系和体内异种移植瘤模型进行验证。在 24 种癌症细胞系中，研究人员通过敲除或抑制 PELO 的表达，观察细胞的生长、增殖和凋亡情况。同时，在体内异种移植瘤模型中，将携带不同基因背景的癌细胞移植到小鼠体内，然后给予相应的处理，观察肿瘤的生长和转移情况。

结果表明，9p21.3 缺失的细胞对 PELO 依赖性增强，敲除 PELO 可导致肿瘤生长抑制，而正常细胞不会受到影响。这些结果进一步证实了 PELO 在 9p21.3 缺失癌细胞中的重要作用，以及其作为癌症治疗靶点的潜力。

五、癌症中 mRNA 质量控制复合物合成致死率的研究发现5.1 PELO 依赖性与 9p21.3 缺失相关

研究发现，9p21.3 缺失（如 CDKN2A 缺失）与 PELO 依赖性显著相关（P = 4.2 × 10⁻⁶）。在胰腺癌细胞系 MIAPACA2（天然 9p21.3 缺失）中，敲除 PELO 可导致 74% 的肿瘤生长抑制（P = 2.5 × 10⁻⁴）。这表明 9p21.3 缺失的癌细胞高度依赖 PELO 生存，PELO 可能成为治疗 9p21.3 缺失相关癌症的重要靶点。

5.2 PELO - HBS1L 复合体与 SKI 复合体的合成致死关系

SKI 复合体的失活会导致癌细胞对 PELO - HBS1L 复合体的依赖性增强，形成合成致死关系。SKI 复合体失活可通过两种方式发生：一是 9p21.3 缺失导致 FOCAD 突变，影响 SKI 复合体稳定性；二是高微卫星不稳定性（MSI - H）肿瘤也表现出 SKI 复合体的不稳定性。

在 SKI 复合体失活的细胞系中，PELO 依赖性显著增强。这一发现揭示了 mRNA 质量控制复合物之间的新的相互作用机制，为癌症的靶向治疗提供了新的策略。

5.3 PELO - HBS1L 复合体抑制可导致癌细胞凋亡

敲除 PELO 可诱导未折叠蛋白反应（UPR），触发 IRE1 - JNK 途径，最终导致细胞凋亡。在 MIAPACA2（胰腺癌）和 MDA - MB - 231（乳腺癌）细胞系中验证了该机制。这表明抑制 PELO - HBS1L 复合体的功能可以通过激活细胞内的凋亡信号通路，选择性地杀伤癌细胞。

5.4 HBS1L 也是 SKI 复合体缺失癌症的潜在靶点

HBS1L 作为 PELO 复合体的一部分，在 SKIc 缺失的癌细胞中也表现出依赖性。敲除 HBS1L 可导致 70% 的肿瘤生长抑制（P = 3.9 × 10⁻⁴），表明其可作为另一种潜在的靶向治疗目标。这进一步拓展了癌症治疗的靶点选择，为开发新的抗癌药物提供了更多的可能性。

六、癌症中 mRNA 质量控制复合物合成致死率研究的意义6.1 PELO - HBS1L 复合体作为新的癌症治疗靶点

由于 PELO 依赖性在 9p21.3 缺失和 MSI - H 肿瘤中显著增强，靶向 PELO - HBS1L 复合体可能成为一种精准抗癌策略。这与 PARP 抑制剂治疗 BRCA 突变癌症的原理类似，通过针对癌细胞特定的基因缺陷，实现对癌细胞的选择性杀伤。

6.2 SKI 复合体不稳定性可作为癌症生物标志物

SKIc 失活与 PELO 依赖性相关，因此 SKIc 复合体的稳定性可作为癌症易感性和治疗靶点的潜在生物标志物。通过检测 SKI 复合体的稳定性，可以预测癌症患者对靶向 PELO - HBS1L 复合体治疗的敏感性，为癌症的精准治疗提供依据。

6.3 未来可开发针对 PELO - HBS1L 复合体的抑制剂

开发小分子或 RNA 干扰技术来靶向 PELO - HBS1L 复合体，可能是一种新的癌症治疗策略。同时，结合 DNA 修复抑制剂、化疗或免疫治疗等联合治疗策略，可能增强疗效，为癌症患者提供更有效的治疗方案。

七、研究展望7.1 深入研究 mRNA 质量控制复合物的作用机制

虽然目前已经发现了 PELO - HBS1L 和 SKI 复合物之间的合成致死关系，但对于它们在 mRNA 质量控制过程中的具体作用机制，以及如何与其他细胞内信号通路相互作用，仍有待进一步深入研究。深入了解这些机制，将有助于更好地理解癌症的发生发展过程，为开发更有效的治疗策略提供理论基础。

7.2 拓展合成致死靶点的研究范围

除了 PELO - HBS1L 和 SKI 复合物，还有许多其他的 mRNA 质量控制复合物或相关基因可能成为合成致死的靶点。未来的研究可以进一步拓展合成致死靶点的研究范围，寻找更多与癌症相关的合成致死相互作用，为癌症治疗提供更多的选择。

7.3 开发新型的靶向治疗药物

基于对 mRNA 质量控制复合物合成致死率的研究，开发新型的靶向治疗药物是未来的重要研究方向。通过高通量筛选技术，寻找能够特异性抑制 PELO - HBS1L 复合体或调节 SKI 复合体稳定性的小分子化合物或生物制剂，有望为癌症患者带来新的治疗希望。

7.4 推动合成致死策略在临床中的应用

目前，合成致死策略在癌症治疗中的应用仍处于起步阶段，虽然已经取得了一些进展，但仍面临许多挑战。未来需要进一步开展临床试验，验证合成致死策略的安全性和有效性，推动其在临床中的广泛应用，为癌症患者提供更加精准、有效的治疗。

八、结论

癌症中 mRNA 质量控制复合物的合成致死率研究为癌症的治疗提供了新的思路和策略。通过对 PELO - HBS1L 和 SKI 复合物之间合成致死关系的研究，揭示了 9p21.3 缺失和 MSI - H 肿瘤对 PELO - HBS1L 复合体的高度依赖，以及 HBS1L 作为潜在治疗靶点的价值。同时，SKI 复合体不稳定性作为癌症生物标志物的发现，为癌症的精准治疗提供了依据。未来，随着对 mRNA 质量控制复合物作用机制的深入研究和新型靶向治疗药物的开发，合成致死策略有望在癌症治疗中发挥更大的作用，为癌症患者带来更多的生存希望。

癌症中 mRNA 质量控制复合物的合成致死率

24 February 2025

Synthetic lethality of mRNA quality control complexes in cancer

(Nature, if=45.07)

Prindle V, Richardson AE, Sher KR, Kongpachith S, Kentala K, Petiwala S, Cheng D, Widomski D, Le P, Torrent M, Chen A, Walker S, Palczewski MB, Mitra D, Manaves V, Shi X, Lu C, Sandoval S, Dezso Z, Buchanan FG, Verduzco D, Bierie B, Meulbroek JA, Pappano WN, Plotnik JP.Correspondence: Joshua.plotnik@abbvie.com

Synthetic lethality exploits the genetic vulnerabilities of cancer cells to enable a targeted, precision approach to treat cancer. Over the past 15 years, synthetic lethal cancer target discovery approaches have led to clinical successes of PARP inhibitors and ushered several next-generation therapeutic targets such as WRN, USP1, PKMYT1, POLQ and PRMT5 into the clinic. Here we identify, in human cancer, a novel synthetic lethal interaction between the PELO-HBS1L and SKI complexes of the mRNA quality control pathway. In distinct genetic contexts, including 9p21.3-deleted and high microsatellite instability (MSI-H) tumours, we found that phenotypically destabilized SKI complex leads to dependence on the PELO-HBS1L ribosomal rescue complex. PELO-HBS1L and SKI complex synthetic lethality alters the normal cell cycle and drives the unfolded protein response through the activation of IRE1, as well as robust tumour growth inhibition. Our results indicate that PELO and HBS1L represent novel therapeutic targets whose dependence converges upon SKI complex destabilization, a common phenotypic biomarker in diverse genetic contexts representing a significant population of patients with cancer.

合成致死法利用癌细胞的遗传弱点，实现了癌症的靶向精准治疗。在过去的 15 年中，合成致死癌症靶点发现方法使 PARP 抑制剂取得了临床成功，并将 WRN、USP1、PKMYT1、POLQ 和 PRMT5 等多个下一代治疗靶点引入临床。在这里，我们发现在人类癌症中，mRNA 质量控制通路的 PELO-HBS1L 和 SKI 复合物之间存在一种新的合成致死相互作用。在不同的遗传背景下，包括 9p21.3 缺失和高微卫星不稳定性（MSI-H）肿瘤，我们发现表型不稳定的 SKI 复合物会导致对 PELO-HBS1L 核糖体救援复合物的依赖。PELO-HBS1L和SKI复合体合成致死改变了正常细胞周期，并通过激活IRE1驱动未折叠蛋白反应，以及强有力的肿瘤生长抑制。我们的研究结果表明，PELO 和 HBS1L 是新的治疗靶点，它们对 SKI 复合物不稳定性的依赖性趋于一致，而 SKI 复合物不稳定性是代表大量癌症患者的不同遗传背景下的常见表型生物标志物。

AI全文解析

本研究探讨了 mRNA 质量控制复合体（mRNA quality control complexes） 在癌症中的 合成致死性（Synthetic Lethality, SL），揭示了 PELO-HBS1L 核糖体救援复合体 与 SKI 复合体 之间的合成致死关系。研究发现，这种相互作用在 9p21.3 缺失（如 CDKN2A 缺失） 和 高微卫星不稳定性（MSI-H） 肿瘤中尤为显著，表明 PELO 和 HBS1L 可作为潜在的癌症治疗靶点。

1. 研究背景

• 合成致死性（SL） 是指单个基因突变不会致死，但同时突变两个基因会导致细胞死亡。

• 癌症治疗中的 SL 策略 可利用癌细胞特定的基因缺陷，选择性杀伤癌细胞，而不会影响正常细胞。

• mRNA 质量控制复合体（如 PELO-HBS1L 和 SKI 复合体） 在 mRNA 降解和核糖体回收 过程中起关键作用。

• 研究发现，PELO-HBS1L 复合体在 SKI 复合体失活的情况下成为癌细胞的生存依赖因子，这为癌症靶向治疗提供了新的策略。

2. 研究方法

• CRISPR 互补筛选（Digenic CRISPR Screening）：

• 在 MDA-MB-231（乳腺癌）和 NCI-H1299（非小细胞肺癌） 细胞系中进行 体内 CRISPR 筛选，寻找 与 PELO 依赖性相关的基因。

• 发现 IFNβ1 和 PELO 在 9p21.3 缺失的 MDA-MB-231 细胞系中被显著耗竭，但在 NCI-H1299 细胞系中没有相同表现。

• 这表明 PELO 可能是 9p21.3 缺失癌细胞的重要生存因子。

• 基因依赖性分析（DepMap 数据库）：

• 通过 癌症基因组图谱（Cancer Dependency Map, DepMap） 数据分析 PELO 依赖性的特定遗传背景。

• 结果显示 PELO 依赖性与 9p21.3 缺失、FOCAD 突变以及 SKI 复合体不稳定高度相关。

• 细胞系和小鼠模型验证：

• 通过 24 种癌症细胞系和体内异种移植瘤模型（xenograft models） 研究 PELO 的基因依赖性。

• 结果表明 9p21.3 缺失的细胞对 PELO 依赖性增强，而正常细胞不会受到影响。

3. 研究发现

(1) PELO 依赖性与 9p21.3 缺失相关

• 9p21.3 缺失的癌细胞高度依赖 PELO 生存：

• 研究发现，9p21.3 缺失（如 CDKN2A 缺失）与 PELO 依赖性显著相关（P = 4.2 × 10⁻⁶）。

• 在 胰腺癌细胞系 MIAPACA2（天然 9p21.3 缺失）中，敲除 PELO 可导致 74% 的肿瘤生长抑制（P = 2.5 × 10⁻⁴）。

(2) PELO-HBS1L 复合体与 SKI 复合体的合成致死关系

• SKI 复合体（SKIc） 由 SKIV2L（SKIC2）、TTC37（SKIC3）和 WDR61（SKIC8） 组成，在 mRNA 降解过程中起重要作用。

• 研究发现 PELO 依赖性在 SKI 复合体失活的细胞系中显著增强，表明 SKIc 的丧失导致癌细胞对 PELO 依赖性增强。

• SKIc 失活可通过以下方式发生：

1. 9p21.3 缺失导致 FOCAD 突变，影响 SKI 复合体稳定性。

2. 高微卫星不稳定性（MSI-H）肿瘤 也表现出 SKI 复合体的不稳定性。

(3) PELO-HBS1L 复合体抑制可导致癌细胞凋亡

• 敲除 PELO 可诱导 未折叠蛋白反应（UPR），触发 IRE1-JNK 途径，最终导致细胞凋亡。

• 研究在 MIAPACA2（胰腺癌）和 MDA-MB-231（乳腺癌）细胞系 中验证了该机制。

(4) HBS1L 也是 SKI 复合体缺失癌症的潜在靶点

• 研究发现，HBS1L 作为 PELO 复合体的一部分，在 SKIc 缺失的癌细胞中也表现出依赖性。

• 敲除 HBS1L 可导致 70% 的肿瘤生长抑制（P = 3.9 × 10⁻⁴），表明其可作为另一种潜在的靶向治疗目标。

4. 研究意义

(1) PELO-HBS1L 复合体作为新的癌症治疗靶点

• 由于 PELO 依赖性在 9p21.3 缺失和 MSI-H 肿瘤 中显著增强，因此靶向 PELO-HBS1L 复合体可能成为一种精准抗癌策略。

• 这与 PARP 抑制剂治疗 BRCA 突变癌症的原理类似。

(2) SKI 复合体不稳定性可作为癌症生物标志物

• 研究表明，SKIc 失活与 PELO 依赖性相关，因此 SKIc 复合体的稳定性可作为癌症易感性和治疗靶点的潜在生物标志物。

(3) 未来可开发针对 PELO-HBS1L 复合体的抑制剂

• 开发小分子或 RNA 干扰技术来靶向 PELO-HBS1L 复合体，可能是一种新的癌症治疗策略。

• 联合治疗策略：结合 DNA 修复抑制剂、化疗或免疫治疗，可能增强疗效。

5. 研究结论

• mRNA 质量控制复合体（PELO-HBS1L 和 SKI 复合体） 在癌细胞存活中起关键作用。

• SKI 复合体失活导致癌细胞对 PELO-HBS1L 依赖性增强，形成 合成致死关系。

• 9p21.3 缺失和 MSI-H 肿瘤表现出对 PELO-HBS1L 复合体的高度依赖，表明其可能成为新的癌症治疗靶点。

• HBS1L 也是一个潜在的治疗靶点，其抑制可进一步增强癌细胞死亡率。

总结

本研究发现了 PELO-HBS1L 复合体和 SKI 复合体的合成致死关系，为 9p21.3 缺失和 MSI-H 肿瘤的靶向治疗提供了新思路。未来研究可进一步探索 PELO-HBS1L 复合体抑制剂的开发，以推动精准癌症治疗的发展。