MNC巨头们在围攻一个“光明顶”。

这个“光明顶”恰恰是血友病领域，作为近20年来FDA批准的首个用于治疗A型血友病的创新药，罗氏艾美赛珠单抗Hemlibra自2018年上市以来保持了强劲的增长表现，2023年销售峰值继续攀爬达到45.95亿美元。

Hemlibra的稳健表现也仅仅是血友病治疗药物庞大市场的冰山一角，Hemlibra作为人凝血因子VIII的替代疗法，凝血因子VIII产品拥有更大的市场规模，数据显示2022年全球人凝血因子VIII市场规模约665亿元（折合约93亿美元）。

罗氏Hemlibra通过一周一次皮下注射的便捷性，迅速在血友病A治疗领域站稳脚跟，这也引发了其他MNC巨头的觊觎。

8月13日，辉瑞治疗血友病的TFPI抗体国内递交上市申请（去年12月已在欧美递交上市申请），与公司的B型血友病基因疗法Beqvez、已经在关键临床取得积极结果的A型血友病基因疗法PF-07055480构成了强劲的产品管线组合，未来将对市场发起猛烈冲击。

觊觎的同样还有诺和诺德，早在2019年其长效重组凝血因子Ⅷ注射用培妥罗凝血素α已经在美国获批上市（近日又在国内获批，每4天一次注射）；诺和诺德更大的杀招在后头，其一款针对FIXa和FX的双抗mim8被认为最有望冲击Hemlibra地位的重磅炸弹，预计将在2024年内申报上市；另外，公司TFPI单抗已在加拿大和日本获批上市，不过该产品因需补充信息暂被FDA拒之门外。

血友病这一市场，到底有何魅力？我们拨开迷雾。

血友病是X染色体连锁的隐性遗传性疾病，主要可分为血友病A和血友病B，血友病A是因为凝血因子VIII缺乏而引起的出血性疾病，B型血友病则是因为FⅨ缺乏。以血友病A为例，其占到血友病患者的八成以上，如若反复出血不及时治疗，可导致关节畸形或假肿瘤形成，严重者可危及生命。

目前，替代治疗是血友病A的主要治疗方法之一，通过定期输注外源性的凝血因子补充来减少出血时的不良预后，其中使用最多的就是VIII因子药物。

由于血友病是基因导致的遗传性疾病，所以患者需要终身注射凝血因子（治标不治本），血友病患者至少需要每周注射一到两次凝血因子，以维持正常的凝血功能这也催生了庞大的血友病用药市场。

据贝哲斯咨询数据预测：2028年全球血友病治疗药物市场规模将达1102.25亿元，2023-2028年CARG为8.62%。

据第三方机构数据显示，中国血友病用药市场预计2023年将达到55.2亿元人民币，2030年将达到141亿元人民币，期间年化增长率为22.5%。

这一庞大而快速增长的药物市场，固然催生出了如罗氏的重组人源化IgG4双抗艾美赛珠单抗这样的重磅药物，但目前短效重组VIII因子仍然是可及性高、性价比高的选择，仍需更具可及性和疗效优异的产品来洗牌市场。

在美国，长效八因子年治疗费用约15万美元（按中剂量测算）、艾美赛珠单抗年治疗费用超过50万美元，基因疗法Roctavian更是定价290万美元一针；视角回到国内，艾美赛珠单抗未经医保价格同样高昂，反倒是长效重组八因子更具备性价比优势。

罗氏的Hemlibra能取得如此大的优势和战果，除了它占据了A型血友病创新药物的先发优势外，还有解决了诸多未满足需求：

1）注射凝血因子VIII预防至少每周注射3-4次（长效凝血因子1-2次），均需要静脉注射；Hemlibra只需要每周注射一次，并且是皮下注射，大大提升了患者的依从性；

2）对于伴有凝血因子Ⅷ抑制物的A型血友病患者来说（50-60%的血友病A患者在注射凝血因子VIII制品之后会产生凝血因子VIII的抑制物），通过凝血因子Ⅷ进行常规预防和止血治疗不再有效，旁路途径药物（BPA）和长时间大剂量使用凝血因子Ⅷ进行诱导免疫耐受（ITT）进行治疗，Hemlibra提供了一个全新的选择；

3）使用Hemlibra治疗可显著降低患者的年化出血事件（ABR）。HAVEN系列临床数据汇总显示：存在或不存在因子VIII抑制剂的所有年龄段A型血友病患者中，高比例患者接受Hemlibra治疗经历零治疗出血，维持中位时间83周；超过87%患者无关节出血（自发性或因受伤/创伤）、超过92%患者从第25周开始每个时间间隔内没有自发性出血。

Hemlibra在疗效层面已经做到较高水准，目前多数的替代竞品均从药物的半衰期入手，以图提升患者的依从性。

诺和诺德mim8是新一代的FIXa/FX双抗，被市场认为是Hemlibra上市以来最强的竞争对手之一。

从多个维度来看，mim8可能对比Hemlibra具有潜在优势的有两大方面：

1）mim8在每月注射一次的患者ABR或零出血率指标上可能优于Hemlibra；

2）在部分A型血友病患者群体中，mim8临床数据也展现出了潜在优于Hemlibra的潜力。比如先前接受过凝血因子VIII预防治疗的患者中，Mim8每周给药组中零治疗性出血的患者比例为66%，Hemlibra每周给药组的54%（HAVEN-3研究），每月给药时，Mim8和Hemlibra的这一比例分别为65%和56%；

辉瑞的产品组合同样具备一定竞争力。

TFPI抗体马塔西单抗（每周一次、皮下注射）的机制与FIXa/FX双抗完全不同，抑制TFPI来活化FVIIa和FX实现止血功能的恢复。在面对无法继续接受因子替代疗法的A型或者B型血友病患者中，仍能通过TFPI抗体注射来实现止血功能的恢复。

BASIS研究显示，在重度A型血友病和中度至重度B型血友病患者中，与按需静脉注射方案相比，该药物可将年化出血率降低92%；与凝血因子预防给药治疗相比，该药物可将年化出血率降低35%。

与Sangamo合作的A型血友病基因疗法更是备受关注，最新公布的三期AFFINE研究数据显示：患者在一次性静脉注射后，从第12周到至少第15个月，在年化出血率（ABR）方面相较于常规FVIII预防治疗显示非劣效性和优效性。从第12周到至少第15个月，平均总ABR较注射前降低了74%，从基线到中位数3年随访期间，平均总ABR降低了52%。

不过这种基因疗法并非一劳永逸，后续仍需新一轮补充注射。同时安全性也令人有所担忧，15名患者（20%）报告了严重不良事件（SAE），其中10名患者（13.3%）的13起事件被认为与治疗相关。

从海外主流市场观点来看，分析师和投资者普遍还是对诺和诺德的mim8寄予厚望，认为其峰值能够给公司带来近30亿美元的年收入。

国内药物厂商的主战场仍然在替代治疗产品重组凝血因子VIII这个维度上，Biotech神州细胞因重组VIII因子SCT8000的大卖而实现扭亏为盈，这也鼓舞了许多研发血友病药物的药企，陆续有更多药企加入商业化战局（正大天晴、成都蓉生）。

国内对于FIXa/FX双抗的布局严重缺位，但罗氏的Hemlibra已在国内上市，诺和诺德mim8正在快速推进临床。

反倒是TFPI抗体和血友病基因疗法层面，国内有Biotech进行跟进布局。

7月24日，信念医药向NMPA提交BBM-H901注射液治疗B型血友病成年患者的NDA，是国内首个递交新药上市申请的针对遗传病的基因治疗药物。

BBM-H901采用静脉给药将人凝血因子IX基因导入B型血友病患者体内持续表达，提高并长期维持患者的凝血因子水平。其公布IIT研究的临床数据也十分惊艳，10例受试者在输注BBM-H901后，随访时间为3.0-4.5年，各时间点平均FIX活性>30%；10例中的9例受试者FIX持续稳定较高表达，未发生出血事件，年化出血率（ABR）为0，且完全停止了外源性FIX产品的替代治疗。同时，安全性良好，无严重不良事件、无血栓栓塞事件等安全性信号。

早在去年10月，信念医药就将中国商业化权益授予武田。

TFPI抗体领域，目前苏州康宁杰瑞的KN057和安源医药的AP017分别处于二期和一期临床阶段，是国内研发进度前二的TFPI抗体。

值得注意的是，苏州康宁杰瑞并不在上市公司体内，而KN057大中华区权益早在去年9月被苏州康宁杰瑞授出给远大生命科学，远大生命科学将支付累计最高人民币5亿元的权益付款（包括首付款和里程碑款）。

从最新发布的KN057临床数据看，KN057大概率是辉瑞马塔西单抗的follow或者me better（半衰期在一周左右、皮下注射），数据展现了该分子对无论有无抑制物的A型血友病或B型血友病患者血浆中的作用趋势和有效作用浓度范围基本一致。

结语：越来越多血友病新型药物的攻擂，可能显著影响药物格局的变化和影响大药企的兴衰（Hemlibra过去常年占据罗氏第二大收入药物位置）。面对这样“不罕见的罕见病”，也期待国内出现更多像信念医药一样敢于做FIC或者BIC的Biotech。