在有机化学中，利用光还原催化和铬催化的联合策略实现高对映选择性的自由基-极性交叉转化反应仍然是一个具有挑战性的问题。虽然近年来通过光还原催化与金属催化相结合的策略在自由基反应中取得了进展，但如何通过这种方式实现复杂的多组分反应并控制多个手性中心，仍然面临着较大难度。尤其是利用C-H功能化实现酮类、醛类化合物的高效合成反应，这不仅要求光催化的氧化剂能够有效生成自由基阳离子，而且还需要铬催化剂能够调控反应的立体选择性。近年来，铬催化在有机合成中获得了较大的关注，尤其是在与自由基反应结合时，通过提高反应的选择性，拓展了铬催化在化学合成中的应用。

基于此，上海科技大学黄焕明教授团队提出了光还原催化/铬催化双重策略，实现了1,3-二烯的高效酰基化反应并获得了手性同烯醇。该研究以“Photoredox/Cr-catalyzed enantioselective radical-polar crossover transformation via C-H functionalization”为题，发表在《Nature Communications》期刊上。

黄焕明，上海科技大学助理教授、研究员、博士生导师，国家海外高层次青年人才项目获得者。2017年博士毕业于英国曼彻斯特大学，师从David J. Procter教授。2018-2021年以洪堡学者的身份在德国明斯特大学Frank Glorius教授课题组从事博士后研究。2021年加盟上海科技大学，开展独立工作，主要从事自由基化学和催化方向的研究。以通讯作者在Nature Chemistry、Nature Synthesis、J. Am. Chem. Soc.、Angew. Chem. Int. Ed.、Chem. Rev.、Acc. Chem. Res等国际高水平学术期刊上发表论文。

1、创新的双重催化策略：研究首次通过结合光还原催化与铬催化实现了自由基-极性交叉转化反应，这为高对映选择性的合成提供了新的途径。

2、多底物的适应性：该反应在多种芳香醛、烯烃类和1,3-二烯衍生物中均能有效进行，且产物具有极好的对映选择性和高产率。

3、机理研究的深入：通过一系列机理实验，确认了自由基阳离子的生成与铬催化剂的协同作用，为理解此类复杂反应提供了深入的见解。

图1 背景和反应设计

图1展示了基于光还原催化和铬催化双重策略的自由基-极性交叉转化反应机制。反应的核心是在450 nm蓝光照射下，光催化剂PC1能够有效地激发并氧化杂芳烃（如硫代噻吩1a）生成自由基阳离子（I）。这些自由基阳离子随后与1,3-二烯（如1,3-丁二烯2a）发生反应，形成烯基自由基（III），这种中间体在铬催化剂的作用下，转化为手性铝基中间体（IV）。通过该中间体与醛类底物（如醛3）反应，最终生成手性同烯醇。反应机制进一步通过Zimmerman-Traxler过渡态进行立体选择性的调控，确保反应具有高对映选择性。图中通过框图形式展示了反应的各个步骤，从底物的选择到催化剂的配合，再到最终产物的形成，清晰地展现了该双重催化体系的工作原理。

图2 催化剂的底物适用范围

图2展示了在此光还原催化/铬催化体系下，不同类型醛类底物的反应适应性。研究表明，该反应体系能够很好地适应多种芳香醛和脂肪醛，表现出高效的催化活性和高对映选择性。图中列举了如苯基、氟代、氯代、甲基、氰基等多种取代基的芳香醛，以及不同种类的脂肪醛（如环烷醛和饱和醛）。这些底物在反应中均能以高产率和良好的对映选择性转化为手性同烯醇。图中的数据表明，即使是含有电子供体和电子吸引基团的醛类底物，反应也能顺利进行。这说明该反应体系具有较强的底物适应性和广泛的应用潜力，可以适应不同的官能团和底物结构。此外，图2中还通过X射线结构分析验证了某些产物的绝对构型，进一步证明了该反应在构型控制上的精确性。这些实验结果表明，研究提出的光还原催化和铬催化双重策略为复杂分子合成提供了有力的工具。

图3 反应体系在药物衍生醛底物中的适用范围

图3展示了该反应体系在药物衍生醛类底物中的应用。药物衍生醛类分子在医药化学和天然产物合成中具有重要的应用价值，图中的实验结果表明，反应体系能够成功地转化一系列复杂的药物分子衍生物。特别是来自奥克索普林（39）、芬诺菲布特（40）、L-苯丙氨酸（41）等药物衍生的醛类底物，均在高对映选择性和良好产率下转化为手性同烯醇。图3进一步展示了这些药物衍生物中各种功能基团（如氯、氨基、酯基等）的适应性。研究表明，即使是含有不同官能团的药物分子，反应依然能够高效进行。这些结果不仅表明该反应体系对复杂分子具有极好的耐受性，还展示了其在药物合成中的潜力。该反应的成功应用将为药物发现和合成提供更加高效的策略。

图4 化/铬催化体系在多种（杂）芳烃和1,3-二烯底物中的应用

图4展示了该光还原催化/铬催化体系在多种（杂）芳烃和1,3-二烯底物上的应用。研究表明，该体系能够有效处理多种芳香化合物，包括常见的芳香烃（如苯、苯并呋喃）及杂芳烃（如噻吩、吡啶和吲哚类化合物）。这些底物在反应中均能表现出良好的对映选择性和产率。图中还展示了对多种电子性质不同的芳香化合物的适应性，包括电子贫乏和电子富集的芳香基团。该反应同样对1,3-二烯具有良好的耐受性，不仅适用于常见的1,3-丁二烯，还能扩展到含有取代基的1,3-二烯（如异戊二烯、香草酸烯烃等）。这表明该反应体系在构建复杂分子时具有广泛的底物适应性，可以处理多种类型的芳香烃和烯烃底物，从而极大地扩展了该方法在有机合成中的应用潜力。

图5 合成应用与机理研究

图5展示了该反应的合成应用和详细的机理研究。首先，图中展示了该反应在大规模合成中的应用，实验表明，反应在5 mmol规模下能够顺利进行，且产物的对映选择性和产率均未显著下降。图中还展示了TEMPO捕获实验（图5b）和自由基捕获实验（图5c），结果表明反应过程中确实涉及自由基中间体。图5还展示了通过进一步的机理实验，研究人员排除了酮基自由基中间体的生成，并确认了光催化剂与铬催化剂的协同作用在反应过程中起到了关键作用。此外，图5中还进行了紫外-可见光实验（图5e）和斯特恩-沃尔默猝灭实验（图5f），进一步确认了光催化剂PC1在反应中的主要作用。这些机理实验为理解反应的详细过程提供了重要的线索，并揭示了反应中的光催化循环和铬催化循环的相互协作。

该研究提出的光还原催化与铬催化的双重策略在自由基-极性交叉转化反应中展示了显著的效果，不仅实现了高对映选择性的多组分反应，还扩展了底物的适用范围，尤其是在药物分子合成中的潜力。此外，机理研究为理解这种复杂的反应过程提供了重要线索。随着催化剂的进一步优化及新的底物类型的探索，这一反应策略将能在更广泛的领域中得到应用，尤其是药物发现和高性能材料的合成。

Photoredox/Cr-catalyzed enantioselective radical-polar crossover transformation via C-H functionalization. Nature Communications,https://doi.org/10.1038/s41467-025-56372-1.