天京事变后，太平天国迅速由盛转衰，其面临的外部环境也变得更加严峻而复杂。
从洪、杨、韦内讧到自相残杀起，到太平天国7、8年间，武昌失守，湘军投入10万兵力反攻江西，以破竹之势先后克复湖口、九江，太平军损失惨重；曾被太平军摧毁的 “江南大营”卷土重来，清军相继攻占庐州（今合肥）、镇江，再次逼近天京。
咸丰10年（1860）， 太平军集结优势力量彻底消灭了“江南大营”， 李秀成率军又连克苏州、常州，一度再现辉煌。但与此同时，太平天国虽然歼灭了大量清八旗、绿营有生力量，但面临的当面之敌是更为凶悍善战的曾国藩湘军和在长江中下游地区已经获取巨大利益的东西洋列强军队。
在军事形势逆转和因内部动乱损失了大量极具实战经验的战斗骨干之不利情况下，加上翼王石达开赌气出走拉走了20万精锐，面临无人可用窘境的洪秀全破格提拔了军中后起之秀李秀成、陈玉成、李世贤、韦志俊（韦昌辉弟，后投降清廷）等青年将领，用这4人和蒙得恩为前、后、左、右、中五军主将，负责处理军务和率军作战。
除此之外，洪秀全还让自己的族弟洪仁玕替代石达开，封其为干王、精忠军师，担负起总理天朝国政的重责。洪秀全这些措施的实行，取得了一些效果。军事方面，在李秀成、陈玉成的指挥下，太平军在江南取得了一些胜利，基本占据了苏南和浙江的大部分地区。李秀成甚至把这些占领区改称苏福省，并把这片自古繁华富庶的江南地当做自己的根据地来苦心经营。
但好景不长，在成军不久的李鸿章淮军和花重金雇佣来的洋枪队的犀利进攻下，自同治二年（1863）后苏南以及浙江大片太平军根据地又相继失守。后来，太平军迭遭重创，天京也被曾国荃部3万湘军团团包围。
李秀成在洪秀全的一再严厉斥责与催促下，点起苏福省20万人马前来解天京之围，后侍王李世贤也率10万驻扎浙江的太平军前来与堂兄李秀成大军会合，出人意料的是，30万太平军居然不敌曾国荃3万饥疲孤军，血战46天仍无法突破湘军构筑的围城长壕，自身还付出了巨大的伤亡，据说有10余万将士阵亡。太平军后期，战斗素质与军纪早已今非昔比，大量老战士死于内讧或随石达开出走，新加入者大多是未经实战训练的乌合之众，虽然人多势众，但斗志涣散，但仍打不过欠饷严重、急于攻入天京发大财的曾国荃吉字营那群亡命之徒们。随后，李秀成部以粮草即将吃尽，冬季御寒装备缺乏为由退入天京城内。
随后，为了解决围困天京兵力不足的问题，曾国藩又将李续宜麾下的萧庆衍、毛有铭以及太平军叛将韦志俊部下共15000余人调到天京城下助攻，还派人回乡招兵买马，陆陆续续使围城湘军的兵力增加到5万余人，这样就解决了进攻兵力薄弱的问题。
几乎与此同时，李鸿章淮军、左宗棠楚军在外籍雇佣军“常胜军”的协助下，将江苏、浙江的大部分地区收复。苏浙地区的陷落，使天京成了一座无兵无粮的孤城。城内积蓄的粮食日益减少，活活饿死的军民越来越多，草根、树皮、鼠雀都被吃尽，最后甚至连战马都被杀吃殆尽，全城一片混乱恐慌。天朝内部人心浮动，相互猜疑，动摇变节者大有人在，以松王陈德风为首的一批不坚定分子秘密与清军通风报信，官吏、将士出城投清的事时有发生。城中秩序大乱，众人相互猜忌、防范，摩擦四起。
李秀成建议天王洪秀全“ 让城别走”，先弃城而走，到江西李世贤那里去，留得青山在，不愁没柴烧，他日寻机东山再起嘛。不料洪秀全听后勃然大怒，斥责忠王说: “朕的江山坚固如铁桶，你李秀成不愿扶，定会有人扶；朕的天兵天将多如长江之水，曾国荃那点兵马没有什么好怕的”。
这些神话般的呓语，竟成了洪秀全不可动摇的信念，说明洪秀全确实深深陷入到宗教的泥潭中不可自拔，抑或叫走火入魔。在他的潜意识里，人间天国是天父耶稣赐予的，如今天国有劫难，万能的上帝一定不会坐视不救，定会派天兵天将下凡来解救他们的。
愚昧与荒谬加速了覆灭的步伐。1864年2月28日，天京城外钟山顶的 制高点天堡城被清军攻陷， 太平军守将刘伧琳和2000守军被杀，天京失守就在眼前。
此时，城中粮食已经耗完，天王洪秀全先还有稀粥喝，后来连稀粥都没有了，他不得不带头吃一种美其名曰“甜露”的野草。由于饥饿导致营养不良，加上惶恐忧急，6月3日，天王病饿而死，殁年50岁。其子洪天贵福即位，是为幼天王。
同治三年 （1864 ）三月初，在湘军不断地猛攻下，天京城墙被炸药摧垮了一段20多丈的大缺口，湘军蜂拥入城，太平军个个早已饿得面无人色，无力反击，曾国荃率部拼死奋战3年多，终于攻下了固若金汤的金陵城。
当年6 、7月间，曾国藩从湘军大本营安徽安庆乘坐小火轮至金陵城后，命人审讯洪秀全天王宫里的侍婢们，询问洪秀全尸身下落，有个宫女带他们在天王府后花园里找到了洪秀全的葬身之处。曾国藩在7月28日的日记中如实地记载了当时的情形：“洪逆尸骸被挖出来以后，熊登武（曾国荃部下，记名（候补）总兵）将其扛来一验，胡须微白可数，头秃无发，左臂股左膀尚有肉，遍身用黄缎绣龙包裹。验毕，大雨约半时许” 。随后，曾氏兄弟命人架起柴火堆，浇上油，点火将洪秀全遗骸烧化成灰 。说也奇怪，洪秀全尸骸被火化时，突然刮起一阵怪风， 接着降下瓢泼大雨， 足足下了半个时辰方才停歇。后来曾国藩在呈给清廷的奏折里也叙述了这段惊悚过程。 至于什么将洪秀全遗骸放在大炮里轰上天之类的传闻，都是民间附会之说，当不得真。
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