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肖申博士认为，在选择替代终点的时候，即使有显著的统计学差异，但无论是P值小于0.05、0.01，或是0.001，如果不具有临床意义的差异，也就是能真正给患者带来生活质量的改善，以及预测到将来临床结果的变化，这个产品也不会得到FDA的批准。此外，他对肿瘤药临床试验设计向心血管药物临床试验也提出了借鉴建议。

在聆听了肖申博士——这位前FDA高级临床审评员、现思路迪医药首席医学官不下十场关于FDA的精彩报告后，我不禁好奇地问道：“肖博士，您在2021年离开FDA后，为何仍然如此满怀热情地为我们宣讲FDA的理念和实践？是什么激励着您不断传递FDA重要的法规？”“也许是我对FDA的理念非常认同，毕竟我在那里度过了将近20年的职业生涯。那里是我成长、学习和积累经验的地方（笑）……但更多的是，我希望把自己在FDA领悟的新药审评相关理念，分享给咱们国内的新药开发、开拓者，提升我国创新药的整体实力，帮助中国公司走出国门，也贡献自己的一份量。”肖申说。

"I've come a long way,But not there yet ......."

肖申

思路迪医药首席医学官

从临床大夫到FDA审评员

肖申曾在上海交大附属仁济医院攻读临床肾脏病硕士学位。在3年的临床技能培养过程中，除了肾脏病专业外，还在该院完成了内科临床各科室的轮转包括心血管、消化、血液、风湿病免疫等各个专业。毕业后又在中国人民解放军东部战区总医院担任了6年肾脏病主治医师。肾脏病研究所收治的病人来自全国各地，北至牡丹江，南至三亚。由于接触的病人多而广，他的临床医学技能得到了进一步训练。尽管在国内拥有稳定而备受尊重的医生职位，肖申却不断思考自己的职业发展，希望拓展知识领域，学习基础科研。在获得美国西弗吉尼亚大学的全额奖学金后，他1995年远赴美国，用三年多的时间读完了肾脏生理学和细胞生物学博士，发表了5篇第一作者的论文。博士毕业以后，又来到约翰霍普金斯大学读博士后，学习了一年多的分子生物学技术。经过了9年国内临床医学教育和5年多美国基础研究的训练，肖申认为，开发新药是最适合他的职业。虽然大公司待遇好，但管线有限。而如果加入全球最权威的药品监管机构美国FDA，则能接触各种药物和最新研发理念。恰逢1992年FDA《处方药使用者付费法》(PDUFA)正式实施之后，需要招聘大量审评人员，因此肖申也选择FDA。还记得面试后，由于他表现出色，当时的部门负责人Jeri Elhage对他说：“你是我第一个面试的人，希望也是最后一个。因为与你交谈之后，我确信你就是我们寻找的最佳人选，因此不打算再面试其他人了。”肖申最早加入FDA药理毒理部门，负责糖尿病、降血脂、减肥药等代谢性药物的非临床审评。刚加入FDA不久，就接到了一个遗传毒理学实验申报材料。通常遗传毒理学实验需要做体内和体外实验。申请人送审上来体外实验是阳性结果，表明这个药物很可能具有遗传毒性，有可能引发基因突变，增加致癌风险。由于这是全新分子，尚未开展过人体试验，适应症又是慢性糖尿病，其慢性遗传性毒性会随着药物在人体内不断累积而增加。肖申跟他的团队负责人反复讨论，除了对阳性发现的体外实验外，对阴性结果的体内实验也做了全面的分析。最后，团队负责人决定批准该药的IND，但要求厂家在临床试验中严格监控患者。“这个案例极大地拓宽了我的思维视野。FDA在新药审批时，并不会因为一些微小的瑕疵就全盘否定一个药物。相反，他们会在放行新药的同时实施严格监控，并与申请人保持紧密的沟通与交流，确保药物的安全性和有效性。”肖申说，类似的例子比比皆是。最初没有太多把握，但随着经验积累，对于这类问题如何推进、如何叫停，把握住风险和获益，他越来越自信。

风险获益是FDA审评核心

审评了4年的非临床药理毒理项目以后，肖申始终觉得新药研发是以患者需求为出发点，临床试验对新药获批起着决定性作用。他顺利通过了美国医生资格考试，达到了当时FDA规定的成为临床审评员的最低要求，加之在国内的肾脏病医生背景，2006年他转到FDA临床医学部门，负责心血管和肾脏疾病的临床审评。肖申审评的第一个肾科药物是由一家加拿大和瑞士公司联合申报的血液滤过置换液，用于血液滤过疗法时置换体内的水分和电解质，替代肾脏的部分功能。这一置换液已被广泛用于临床多年，在中国医院肾脏科，这类药物也被经常使用。两家公司并没有在美国开展注册临床试验，而是依据美国和美国以外医院积累的临床数据，并将这些数据收集起来用作NDA申报。在今天看来，这属于使用医院实践经验的真实世界数据。肖申具备血液透析和其他血液净化技术抢救大量肾脏衰竭和多脏器衰竭病人的丰富经验，结合申请人提供的临床文献数据，认为该药具有足够的临床疗效和安全性的证据，因此批准了该药。“这个案例说明，早在2006年代，FDA就接受来自医院的真实世界数据。FDA做决策依赖科学和数据，是一个高度专业和权威的监管机构，但面对迫切的临床急需药物，FDA非常灵活和人性化，并不一定要RCT，因为肾透析的病人无法等待，厂家也没有必要开展RCT。”肖申说。还有一个全新的小分子新药（Tenapanor）让肖申印象深刻。该药可降低血液中磷的浓度，治疗肾衰竭患者。临床研究显示它具有统计学差异，但肖申所在的部门认为，该药并没有比市场上已有药物在降低血液中磷的浓度方面更优，因此要求厂家进一步提供该药能够使病人获益的证据。然而药厂提供的证据无法说服FDA，于是他们拒绝批准这个药上市。该公司将这一情况申诉到肖申所在部门的上级部门，被拒绝后又进一步申诉到了最高级别的药品评价与研究中心 （CDER）。CDER同意公司的要求，召开外部专家会议的请求。结果，来自心脏科和肾科的外部专家认为，作为一种新的药物靶点，基于风险获益比，FDA应该批准该药。但肖申所在部门却认为，应该选择更合适的患者。于是申请人重新调整适应症并对数据重新做了全面的分析，终于在2023年10月通过FDA审批。FDA也对于此类药物的试验设计提出了优化和改良的建议。肖申建议，企业应通过各种方式跟FDA积极争取，不要轻易放弃。“这个案例突显了药物临床意义的重要性，强调了药厂在研发过程中需要精准地选择适应症，以确保药物能够真正满足患者的需求。同时也展示了FDA的灵活性和开放性。他们不仅能够接受企业的申诉，也反思自身的不足之处，并据此出台新的技术指导法规。这种改进的态度和行动，为厂家树立了榜样，也增强了公众对FDA审批流程的信任和认可。”肖申说。

慢性疾病临床终点的考量

谈及临床试验设计中最关键的临床终点选择，肖申说，这也是研发人员最大的难点之一。在慢性疾病新药开发过程中，如果全部采用具有临床意义的主要终点，需要大样本病人和很长的研究时间，代价巨大。因此FDA常常鼓励采用替代终点指标作为临床终点。肖申认为，研发人员需深入了解疾病的发病机制和进展过程，了解其常用临床终点，确保试验设计与疾病特性相符合。在临床试验中，可设置多个临床终点，其中一些为替代终点并加入一些可能的具有临床意义的终点。“我们在选择替代终点的时候，即使有显著的统计学差异，但无论是P值小于0.05、0.01，或者是0.001，如果不具有临床意义的差异（也就是能真正给患者带来生活质量的改善，以及预测到将来临床结果的变化），这个产品也不会得到FDA的批准。”他说。实际上，近十几年来FDA一直在和美国国立卫生研究院（NIH）、学术界、企业界展开全面的合作和讨论，开发多种生物标志物来制定更灵活、准确的替代终点指标。此外，和肿瘤药临床终点选择不同的是，肿瘤可以用影像学观察肿瘤病灶的大小，以ORR（客观缓解率）作为临床终点指标，而对于绝大多数慢性疾病新药的开发，影像学很难作为有意义的临床终点。而必须是客观的替代终点并结合有效的临床终点。如糖尿病需要糖化血红蛋白结合足够的安全人群，IgA 肾病是蛋白尿结合有临床意义的肾功能变化。而心力衰竭则目前并没有可以接受的替代终点。另外，对慢性病新药开发常常采用的复合终点也要慎重。以心力衰竭为例，通常会将病人死亡和病人住院时间作为临床终点，两者放在一起就是复合终点。在开展临床试验的时候，如果分析出现了整体结果的阳性，这个结果有可能是住院时间引起，同时死亡病例不变或有所减少，这就达到整个临床复合终点。尽管住院时间明显缩短，但死亡病例却增加了，虽然总体看起来没问题，但是临床结果FDA可能会拒批。因为死亡病例的重要性远远比住院时间的重要性要大得多。因此，要与统计专家合作，确保所选择的临床终点具有足够的统计学意义。同时还要考虑患者视角，提供更全面的药物疗效评估。“我们无论做临床试验还是跟踪临床数据，病人这些复合终点的试验要充分谨慎地评估，这是我在FDA长期工作积累的一些经验教训。”肖申说。

肿瘤药试验剂量考量与慢病化管理

近年来，FDA肿瘤卓越中心（Oncology Centre of Excellence, OCE）正在大力推行肿瘤慢病化理念和确定合适的用药剂量。在保证药物有效的同时，尽可能减少和/或避免药物的毒性反应。这与肖申加入的思路迪医药创始人龚兆龙博士提倡的理念一致。肖申也被此深深吸引，决定从美国回到阔别多年的祖国。从心脏病/肾脏病药物到肿瘤药研发，在思维敏捷的肖申看来，都有其相似之处。“FDA在肿瘤药临床试验有关药物剂量的选择方面，也在学习其他慢性病领域的新药开发，使用最佳的药物剂量。”他说。OCE通过发起Project Optimus，改革肿瘤药物开发中剂量优化和剂量选择模式，目标是要推动优化的剂量选择策略，不仅要最大化药物疗效，还要最大限度提高患者的安全性和耐受性，并鼓励药物开发者在项目早期阶段就与其讨论，综合评估非临床和临床数据，制定包括随机研究在内的剂量探索和剂量优化策略。“不合适的剂量，不仅影响患者的临床疗效，让患者承受巨大的不良反应痛苦，还会导致生活质量降低。FDA希望越来越多的肿瘤病人不但要活下来，还要活得有质量。”此外，肖申还对肿瘤药物临床试验设计向心血管药物临床试验借鉴的方法提出以下建议：第一，心血管疾病是一种慢性疾病，需要长期治疗和管理。因此，在肿瘤药临床试验中，应该重视长期随访观察，评估患者的生存率、生存质量、药物不良反应等方面的变化，以便更好地进行慢病管理。第二，在心血管药物临床试验中，通常采用复合终点来评估药物的疗效。复合终点包括多个指标，如心血管事件发生率、血压控制率、血脂水平等。在肿瘤药临床试验中，也可以采用复合终点来评估药物的疗效，从而更全面地了解药物的疗效和安全性。第三，在心血管疾病慢病管理中，患者视角的指标非常重要。这些指标包括患者的生活质量、心理状态、日常活动能力等。在肿瘤药临床试验中，也应考虑这些指标。最后，在心血管疾病慢病管理中，个体化治疗方案非常重要。在肿瘤药临床试验中，也应根据患者的具体情况制定个体化治疗方案。

审评是科学也是艺术

在20多年的审评生涯中，肖申自己负责审评审批的新药有几百个，参与评估、间接管理和咨询的药可能要多好几倍。这些药涉及的治疗领域包括神经、内分泌代谢、自免、感染、器官移植到肿瘤等领域。谈及FDA的工作感悟，肖申说最大的收获在于深刻了解FDA的思维方式。“FDA始终在患者风险获益之间寻找平衡，保证药品的安全性和有效性。FDA的审评决策与大学科研不太一样，大学科研通常需要深入探究药物的作用机理。在FDA的审评过程中，尽管有时无法完全明确药物的作用机理，但如果药物在临床上展现出明显的益处，FDA会依据临床科学数据来批准药物的上市。这也解释了为什么FDA会制定一系列的指南以统一审评标准，但在实际操作中，他们会根据每个药物的具体情况进行灵活判断。在与药厂沟通时，FDA并不会采取固化的态度来对待每一种药物，而是会根据药物的特点和临床数据来做出决策。” “其次，FDA审评跟医疗实践不一样。过去当临床医生，同一时间面对的只是数量有限的病人，到了FDA，所做的每一个决策，批准的每一个药，面对的是成千上万的病人。即使只有百分之一甚至千分之一的不良反应，在药品投放到市场以后，也会波及众多患者，要对任何危险信号谨慎对待；反之，药物即使有效率没那么高，但放到更广的患者群体中，还是能使很多人获益。因此，审评是一种科学也是一门艺术。”肖申说。肖申回国这段时间，恰好也是国家药监局药审中心不断深化审评改革、发布众多与临床研发和生物统计密切相关的技术指导原则的时期。一系列如单臂试验、四个加快审评通道、以临床价值为导向、风险与获益平衡、以患者为中心等重要的技术指导原则相继出台。在他看来，这些指导原则与FDA的指南在很多方面都有很高的相似性, 充分体现了中国在药品审评领域的专业性和前瞻性。

长路未尽，心向远方

肖申是一位马拉松爱好者。无论在上海浦东新区的前滩大道上，黄浦江边，还是在全国各地出差期间，以及马里兰州的波多马克（Potomac）河边，无论身在哪座城市，他都会坚持一大早一口气跑少则15公里，多达30公里，无论严冬酷暑，刮风下雨，从不间断。跑步期间，肖申曾几次肌肉、韧带等组织拉伤。不过即便是这样，他仍坚持在略有减少跑量的前提下，保持原有速度。“药物的研发如同参与一场马拉松式的长跑，时而蜿蜒曲折，时而平缓前行。这是一场耐力和毅力的较量。当我站在终点回望过去，心中充满了感激。从中国到美国FDA，再到回国加入思路迪医药，跟随龚总的步伐，这一路虽然充满了挑战，但雄关漫道已越。一如中国生物医药长路未尽，为了患者的健康和福祉，我们心向远方，勇往直前。”肖申最后总结说。

下期预告：

前FDA资深CMC审评专家杜新博士，将谈谈FDA细胞疗法CMC审评的主要风险点，以及CMC变更要点。

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编辑 | 戴佳凌dai.jialing@PharmaDJ.com

总第2062期