编者按
随着我国人口老龄化及城镇化进程加速，动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）发病率逐年上升，已成为我国居民致死的首要原因。如能在疾病早期识别并有效控制危险因素，可进一步降低ASCVD的发生率和死亡率。动脉粥样硬化的发生发展机制涉及多种学说，目前公认血脂异常在动脉粥样硬化形成和进展中发挥重要作用，因此早期控制血脂，降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平，有助于延缓甚至逆转动脉粥样硬化的发生和发展。本刊特邀广州市花都区人民医院邵惠萍教授为读者分享其在临床中收治的一例中老年男性患者在应用英克司兰60天后颈动脉内斑块消退，且看小干扰RNA（siRNA）降胆固醇药物英克司兰如何为ASCVD极高危患者的治疗提供新理念与新思路。
一
案例介绍：ASCVD极高危患者注射英克司兰60天后血脂显著降低伴斑块消退
患者男性，54岁，主因“发现高血压、高血脂10余年”来院就诊。
现病史
患者于10年前反复出现头晕、头痛，休息可缓解，自测血压在150/100 mmHg左右；血脂升高，具体不详。患者于2017年开始规范化降压治疗，服用“氨氯地平阿托伐他汀钙片5/10 mg 1片QD，厄贝沙坦氢氯噻嗪150/12.5 mg 1片QD”治疗，血压控制达标。2018年11月体检发现血尿酸升高达541 μmol/L，血脂升高，总胆固醇（TC）9.93 mmol/L，LDL-C 7.0 mmol/L，调整生活方式的同时口服药物加量为“氨氯地平阿托伐他汀钙片5/10 mg 2片QD，苯溴马隆50 mg QD”后，血压控制良好，血脂具体不详。2019年12月体检发现仍存在血脂异常，TC 7.45 mmol/L，LDL-C 5.18 mmol/L，遂加用“依折麦布10 mg QD”。2021年1月体检发现血压波动在140~150/90 mmHg，TC 7.73 mmol/L，LDL-C 4.89 mmol/L，在继续原降脂治疗基础上加用其他降压药物控制血压。2022年1月体检时血脂指标无明显改善。2024年1月体检发现血脂仍高，TC 7.40 mmol/L，LDL-C 4.44 mmol/L，遂来院就诊。
既往史
高尿酸血症病史6年余，十二指肠溃疡出血病史（具体不详）。
相关检查
血压138/86 mmHg，心率55次/分，BMI 28 kg/m2，无其他与疾病相关的重要阳性体征。行双侧颈动脉彩超检查发现：双侧颈部大动脉硬化并多发斑块形成，左侧斑块较大者位于颈总动脉分叉处，厚约1.9 mm，累及长度约12.4 mm，右侧斑块较大者位于锁骨下动脉开口处，厚约3.1 mm，累及长度约13.2 mm，狭窄率<50%。CDFI：管腔内血流充盈部分缺损。行冠状动脉CT血管造影示：①左主干钙化斑块，管腔轻微狭窄；②左前降支近、中、远端混合斑块，管腔中度狭窄（52%）；③左回旋支近、中远端多发斑块（钙化斑块，混合斑块），管腔重度狭窄（74%）；④第1钝缘支钙化斑块，管腔轻度狭窄；第2钝缘支钙化斑块，管腔轻度狭窄；⑤右冠状动脉近、远端混合斑块，管腔重度狭窄（76%）。右外侧支钙化斑块，管腔重度狭窄。余心电图、心脏彩超未见明显异常。
入院诊断
原发性高血压（3级极高危组）；冠状动脉硬化性心脏病；血脂异常：高胆固醇血症，高低密度脂蛋白胆固醇血症。
治疗策略及过程
考虑到患者为中老年男性，高血压、高脂血症病史10余年，存在多支冠脉血管重度狭窄、双侧颈部大动脉硬化并多发斑块形成且管腔狭窄，属于ASCVD极高危患者，极易发生心血管不良事件。且患者近5年已长期口服降脂药物治疗，曾多次调整药物策略，均未能有效降低血脂，本次就诊时LDL-C 4.44 mmol/L，远高于ASCVD极高危患者的目标值。因此，如何进一步降低血脂、逆转全身血管斑块、最大程度降低远期心血管事件风险成为该患者的主要治疗需求。
《中国血脂管理指南（2023年）》[1]指出ASCVD极高危人群LDL-C推荐目标值为<1.8 mmol/L，且较基线降幅>50%（ⅠA类推荐）。根据指南推荐，结合该患者既往血脂和用药情况，在维持目前口服降脂方案（阿托伐他汀20 mg+依折麦布）基础上，患者于2024年2月接受“英克司兰钠注射液284 mg皮下注射”治疗，注射过程顺利，患者无不适。
英克司兰首次治疗60天后随访，LDL-C从4.44 mmol/L降至1.91 mmol/L，降幅高达57%，TC从7.40 mmol/L降至4.36 mmol/L（表1、图1）。除血脂指标改善外，颈动脉斑块体积也明显减少，左侧较大者位于颈总动脉分叉处，厚约1.9 mm、累及长度约12.4 mm，治疗后缩小至厚约1.6 mm、累及长度约11.2 mm；右侧较大者位于锁骨下动脉开口处，厚约3.1 mm、累及长度约13.2 mm，治疗后缩小至厚约2.7 mm、累及长度约12.7 mm。患者用药后安全性良好，各项指标均稳定，无转氨酶升高或肌酐升高等不良反应（表2）。
表1. 英克司兰降脂治疗前后患者血脂检查结果变化
图1. 不同降脂药物治疗过程中LDL-C变化
表2. 英克司兰降脂治疗前后患者颈动脉彩超检查结果变化
二
众多循证证据支持英克司兰实现血脂管理长期达标，中国患者受益更明显
《中国血脂管理指南（2023年）》提出，降脂治疗应认真贯彻“长期达标”理念，长期达标对于ASCVD患者尤为重要。英克司兰作为一款靶向PCSK9的siRNA药物，是长度21~23个核苷酸的双链RNA，其进入肝细胞后，通过形成RNA诱导沉默复合物（RISC），利用RNA干扰机制特异性降解PCSK9 mRNA，影响其蛋白翻译，从而降低PCSK9和LDL-C水平。英克司兰除了连接GalNAc递送系统之外，在其核糖的2位OH和磷酸骨架都进行了修饰和改造，通过科学改造，可以有效抵抗循环中、细胞质和溶酶体中各种酶的攻击，这些奠定了其作为长效药物的基础。其可长期存在于内体，缓慢释放进细胞质中，形成独特的“胞内缓释系统”，这一过程可达数月之久。基于肝细胞自身生命周期也较长（5~6个月）。因此，靶向肝脏的siRNA药物给药间隔也较长。目前，英克司兰一年两针*已达到siRNA用药间隔的“天花板”。英克司兰的独特给药间隔和长效性，可以助力血脂管理长期达标。
英克司兰长效持久降低LDL-C水平，已得到大规模临床试验的长期验证，探索性研究还发现其可显著降低主要心血管不良事件（MACE）风险。全球关键性Ⅲ期临床试验（ORION-9/-10/-11）结果证实，英克司兰治疗18个月，每年仅需皮下注射两针*，即可长久平稳降低LDL-C水平，降幅达50%以上[2-4]。针对ORION-9/-10/-11的探索性终点汇总分析显示，英克司兰可显著降低MACE风险达25%[5]，提示其具有降低心血管事件的潜在获益，目前更大样本的硬终点心血管结局试验（CVOT）正在进行。
ORION-18是一项在亚洲ASCVD或ASCVD高危受试者中进行的Ⅲ期研究，其中纳入232例中国大陆受试者，在第1天、第90天和第270天接受英克司兰或安慰剂治疗，主要疗效终点为LDL-C从基线至第330天的百分比变化。中国大陆人群亚组分析显示，英克司兰组从基线到第330天经安慰剂校正后的LDL-C降幅高达61%[6]。该结果提示，英克司兰在中国患者中的疗效与全球结果相似，甚至有更优的趋势。在安全性方面，英克司兰总体安全性良好，不会造成肝肾损伤、肌肉损伤和血小板计数下降[2-4]。
三
遏制动脉粥样硬化发展，逆转斑块，英克司兰前景可期
动脉粥样硬化的发展是一个连续且累及全身动脉的过程，起始多表现为无症状，在亚临床期不易被发现，而后随着斑块进展，可能进一步增加斑块负荷，引起血管狭窄或形成易损斑块，从而增加缺血性事件如急性心肌梗死、缺血性卒中或严重肢体缺血的发生风险。合理应用影像学技术进行斑块筛查来辅助评估患者风险，是确定患者疾病治疗的干预时机和干预强度的主要依据，对于识别高危患者和积极强化治疗具有重要临床意义，可以帮助临床选择更合适的治疗方案，同时能够提高患者对治疗方案的依从性，为减少未来MACE发生风险提供可能。
本案例中采用非侵入性影像学检测方法包括双侧颈动脉彩超和冠状动脉CT血管造影发现患者存在多血管斑块伴狭窄，及时识别患者存在的危险因素，为确定患者血脂管理的干预时机和干预强度提供了重要依据。针对本例患者属于ASCVD极高危人群，需要强化降脂治疗，并延缓/逆转动脉粥样硬化的发生和发展，进而降低远期MACE发生。在口服降脂药物基础上加用英克司兰后，很快看到令人可喜的治疗效果，患者第60天随访时LDL-C降幅显著（从4.44 mmol/L降至1.91 mmol/L，降幅高达57%），颈动脉斑块体积也明显减少，从临床实践中验证了英克司兰具有逆转斑块的作用。
此外，多项探索英克司兰治疗对动脉粥样硬化斑块进展及影响的研究正在进行，包括V-plaque研究（NCT05360446）和V-ACCELERATE研究（NCT06372925），分别将在非阻塞性冠状动脉疾病患者和急性心肌梗死发作的患者中验证英克司兰是否可以改善动脉粥样硬化斑块进展。随着两项研究的推进，有望未来提供更多英克司兰改善斑块的临床证据。
四
结语
动脉粥样硬化的发展是一个连续且累及全身动脉的过程，早期进行血脂管理并逆转斑块非常重要。真实世界临床案例证实全球首个用于降胆固醇的siRNA药物可以帮助患者实现血脂管理长期达标，同时可促进颈动脉斑块消退。未来期待越来越多的临床研究能够提供更多证据，助力英克司兰改革传统血脂管理，成为治疗新选择！
*英克司兰首针后第3个月需注射第2针，随后每半年一针。
参考文献
1. 中国血脂管理指南修订联合专家委员会. 中国循环杂志. 2023; 38(3): 237-270.
2. Ray KK, et al. N Engl J Med. 2020; 382(16): 1507-1519.
3. Raal FJ, et al. N Engl J Med. 2020; 382(16): 1520-1530.
4. Wright RS, et al. J Am Coll Cardiol. 2021; 77(9): 1182-1193.
5. Ray KK, et al. Eur Heart J. 2023; 44(2): 129-138.
6. Huo Y, et al. JACC Asia. 2023; 4(2): 123-134.
专家简介
邵惠萍 教授
广州市花都区人民医院门诊部主任，老干部门诊主任，副主任医师
1987~2005年，在兰州大学第一医院（原兰州医学院第一附属医院）干部病房工作，2005年至今在广州市花都区人民医院工作
现任广州市医学会老年分会第六届、第七届委员
针对老年人各种常见病多发病的诊治、尤其对心脑血管疾病的治疗有丰富的临床经验
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（来源：《国际循环》编辑部）
