铁死亡是一种新型的细胞死亡方式，其特点是细胞内过氧化物以铁依赖的方式广泛积累。脂质过氧化反应在细胞质和线粒体中发生，但只有线粒体中的非靶向抗氧化剂浓度高出100倍才能防止铁死亡的发生，表明线粒体优先于胞质发生脂质过氧化。线粒体是产生活性氧的重要部位，影响铁死亡的脂质、铁和氨基酸代谢。

铁死亡机制主要受到脂质、铁和氨基酸代谢的调控，当细胞内的氧化物未被清除时，就会发生芬顿反应，即多不饱和脂肪酸在Fe2+的作用下生成脂质自由基，大量积累导致细胞死亡。

脂质代谢是铁死亡的核心，即细胞内脂质过氧化物积累，是生成与清除失衡的结果。脂质过氧化反应可通过酶促和非酶促氧化反应形成。酶促反应通过PUFAs酶生成脂质过氧化物，而非酶促反应通过氧化还原反应产生。在引发阶段，活性氧等物质从PUFAs中提取氢原子，生成L·，而芬顿反应中的OH和HOO是最强的触发因素。一旦引发开始，进入扩散阶段，不稳定的L·会继续夺取氢原子生成LOOH，形成不同的L和脂质过氧化物。新的L与其他PUFAs反应，产生更多的LOO·，进行链式反应。当非自由基物质产生时，链式反应终止，脂质过氧化物最终生成反应性醛，如丙二醛、4-羟基壬烯醛、8-异前列腺素F2a等。

铁代谢：铁以血红素铁和贮存铁形式存在于人体内。血红素铁在肺内与氧结合，将氧运送到全身。

贮存铁是储存在铁蛋白内的多余铁，必要时可转变为功能性铁。

在血液循环中，Fe3+与转铁蛋白结合形成TF-Fe3+复合物，通过TFR1进入细胞。

解离出的Fe3+被STEAP3还原为Fe2+，由DMT1或ZIP8/14介导，以贮存铁的形式储存在不稳定铁池和Ferr内。

Fe2+在不稳定铁池内大量存在，通过芬顿反应产生OH:，与细胞膜和质膜上的PUFAs反应，导致细胞铁死亡。

氨基酸代谢：GPX4是细胞内唯一的LPO还原酶，催化GSH将LOOH还原为LOH。

GSH是由半胱氨酸、谷氨酸、甘氨酸组成的三肽。

半胱氨酸在半胱氨酸还原酶的作用下形成，通过System Xc进入细胞。

System Xc由SLC7A11和SLC3A2组成，用于胱氨酸与谷氨酸的交换。

胱氨酸/谷氨酸-GSH_GPX4-LPO构成铁死亡通路的主要部分，其中GPX4是关键因子。

GSH作为GPX4的辅助因子，同时使芬顿反应的底物增多，即Fe2+增多。

综上所述，降低System Xc对胱氨酸摄取，减少GSH和GPX4的合成，可触发铁死亡。

铁死亡诱导已被探索成为一种有前途的抗癌疗法，特别是对于化疗耐药的肿瘤细胞。然而，铁死亡与癌症转移之间的串扰尚不清楚。

近日，浙江大学张红河、徐恩萍共同通讯在《Cell Reports》上发表题为“AMER1 deficiency promotes the distant metastasis of colorectal cancer by inhibiting SLC7A11- and FTL-mediated ferroptosis”的研究论文，阐明了AMER1介导铁死亡和癌症转移之间的串扰机制，为治疗AMER1突变的转移性结直肠癌患者提供了策略。