编者按

3月26～30日，第34届亚太肝病学会年会（APASL 2025）在北京隆重召开。南方科技大学王艺瑾教授团队此行成果丰硕，共入选1篇大会口头报告，2篇壁报交流，内容覆盖乙型肝炎、戊型肝炎、代谢相关脂肪性肝病和肝癌领域。本刊特此进行整理报道，供广大同道参考。

第一作者：戴哲 通讯作者：王艺瑾

研究背景

代谢相关脂肪性肝病（MAFLD）在全球普通人群和慢性乙型肝炎（CHB）患者中的患病率逐渐上升。MAFLD对CHB进展的临床影响在不同研究中存在争议，且两者之间的相互作用较为复杂。本研究旨在探讨MAFLD对CHB疾病进展影响及其在CHB发病机制中的潜在作用。

研究方法

为了系统研究合并或非合并MAFLD的CHB患者肝脏微环境特征，我们对单纯MAFLD患者、单纯CHB患者、CHB合并MAFLD患者与对照患者的肝活检组织进行了空间转录组测序分析。通过高脂饮食（HFD）或高脂甲硫氨酸限制胆碱缺乏饮食（HFMRCD）喂养的rAAV8-1.3 HBV水动力注射小鼠，构建了CHB合并MAFLD的动物模型。体外实验用棕榈酸和油酸（PAOA）刺激HepG2.2.15或HBV转染的RIL-175细胞。采用液相色谱-串联质谱技术筛选参与脂滴-线粒体连接的蛋白质。将重构了野生型rACSL3或rACSL3(K375R)的RIL-175细胞原位注射至小鼠体内，以评估ACSL3 K375R突变对VDAC1-APOE相互作用及其下游信号通路的影响。

研究结果

空间转录组分析显示，合并组患者的线粒体功能障碍明显加重，并伴有异常免疫细胞浸润。尽管所有纳入研究的CHB患者均处于免疫耐受期，合并MAFLD显著增加了患者病变区域肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）的浸润。与单纯CHB或MAFLD患者相比，合并患者的线粒体电压依赖性阴离子通道1（VDAC1）表达上调，同时VDAC1寡聚化显著增加。VDAC1随后与长链脂酰辅酶A合成酶3（ACSL3）相互作用，导致脂滴-线粒体互作，诱导氧化应激并加重线粒体功能障碍，从而通过增加乳酸生成和抑制细胞凋亡形成促肿瘤微环境。阻断VDAC1-ACSL3相互作用可缓解线粒体功能障碍，抑制乳酸生成，促进细胞凋亡，并抑制肝脏促肿瘤微环境的形成。同时，合并患者的VDAC1的寡聚化促进了线粒体DNA（mtDNA）的释放，并通过激活ISG介导的固有免疫反应抑制HBV复制。

图1. CHB合并MAFLD患者的空间转录组分析

A）患者肝活检样本的数字空间分析 (DSP)；B）以CD68，CD45，α-SMA 多重荧光染色结果进行病变与炎症区域识别；C、D）143 个 ROI 的 Umap图；E）通过 H&E 染色和 HBsAg-IHC 对 ROI 进行病理学验证。

（源自APASL 2025会议）

研究结论

CHB合并MAFLD可显著增强VDAC1介导的脂滴-线粒体相互作用，这一病理过程与HCC发生风险增加以及 HBV复制水平降低呈显著相关。

第一作者：李瑞 通讯作者：王艺瑾

研究背景

肝细胞癌（HCC）是最常见的恶性肿瘤之一，尽管临床靶向治疗发展迅速，但手术切除仍是治疗 HCC 最有效的方法，尤其是在早期阶段。手术切除的临床疗效优于其他可能治愈性疗法，尤其是在肝功能保存良好的患者中。然而，约70%的患者在术后五年出现术后HCC复发，且与生存率呈负相关。深入了解HCC发生发展机制，有利于降低术后复发风险并提高生存率。

研究方法

收集12例未复发和15例复发HCC患者的肝癌切除样本进行RNA测序。通过将Alb-Cre小鼠与SLC39A1flox/flox小鼠交配，获得肝脏特异性溶质载体家族39成员1（SLC39A1）敲除小鼠。构建DEN-CCL4纤维化相关的HCC模型，检测肝脏样本中的炎症、纤维化、增殖和凋亡水平。检测线粒体质量、自噬、活性氧（ROS）和线粒体膜电位（MMP）。使用免疫共沉淀和分子对接来识别蛋白质相互作用。设计靶向SLC39A1特异性多肽。

研究结果

SLC39A1在复发HCC患者中高表达，并与总体生存率呈负相关。SLC39A1缺失通过阻滞细胞周期抑制细胞增殖，促进细胞凋亡，抑制自噬通量。从机制上讲，SLC39A1与DRP1相互作用促进线粒体分裂和MMP降低。抑制DRP1可消除SLC39A1诱导的线粒体分裂和MMP去极化，而过表达DRP1则可逆转SLC39A1沉默细胞中线粒体融合和MMP超极化，同时恢复细胞增殖能力。与SLC39A1flox/flox小鼠相比，SLC39A1flox/flox，Alb-Cre小鼠显示出更少的肿瘤数量和较低的肝脏损伤。靶向SLC39A1的特异性多肽有效地干扰全长SLC39A1和DRP1的结合，从而有效抑制HCC进展。

图2、SLC39A1与DRP1互作损害线粒体质量控制促进肝细胞癌复发

（源自APASL 2025会议）

研究结论

本研究揭示了SLC39A1-DRP1蛋白相互作用通过调控线粒体质量控制在HCC进展中的关键作用，并开发了一种具有临床应用潜力的竞争性多肽抑制剂，为HCC的靶向治疗提供了新的策略。

第一作者：刘小曼 通讯作者：吴健 王艺瑾

研究背景

戊型肝炎病毒（HEV）感染是全球范围内急性病毒性肝炎最常见的病因，在健康个体中通常表现为无症状且具有自限性。然而，部分患者可能进展为暴发性肝炎，导致相对较高的死亡率。本研究应用单细胞RNA测序技术解析外周免疫细胞中可能导致重症HEV免疫病理损伤或保护性免疫的关键通路。

研究方法

本研究对20例样本进行单细胞RNA测序，其中包括8例急性戊型肝炎（AHE）患者、8例HEV相关急性肝衰竭（HEV-ALF）患者以及4例无HEV感染的健康对照（HCs）。通过生物信息学分析及多重免疫组化技术，系统评估不同细胞亚群的功能特性、转录调控、表型转换及细胞间相互作用网络。

研究结果

通过单细胞转录组测序技术，共获得17万个细胞的转录组数据，每个样本平均包含8,500个细胞。基于特征性分子标志物，鉴定出8种主要免疫细胞类型，包括CD8+T细胞、CD4+T细胞、单核细胞、树突状细胞、巨噬细胞、B细胞、巨核细胞和NK细胞。分析显示，CD8+T细胞、巨核细胞及NK细胞在AHE组中的比例高于其他组别，CD4+T细胞、单核细胞及树突状细胞的比例与疾病严重程度呈负相关，而巨噬细胞和B细胞的比例则与疾病严重程度呈正相关趋势。在亚群分析中，与AHE相比，ALF中CD8+初始T细胞亚群的比例增加，同时伴随细胞毒性T淋巴细胞（CTLs）和增殖性T细胞的减少，此外，ALF组中浆细胞和记忆B细胞的比例高于AHE组，提示重症患者存在CD8+T细胞功能失调伴随体液免疫应答增强。与HC相比，AHE组多种免疫细胞类群中干扰素刺激基因（ISGs）的表达均显著上调（P<0.05），表明ISGs在轻症病程中可能被特异性激活。然而，与AHE组相比，ALF组多种免疫细胞类群的ISGs表达水平均显著下调（P<0.05），提示ISGs的动态表达可能与疾病严重程度呈负相关。ALF组CD8+T细胞中效应分子（GZMB、CCL5、PRF1）表达量较AHE组显著降低，拟时序分析显示7种CD8+T细胞亚型在轻重症样本中均存在，其发育轨迹均以初始T细胞为起点并最终趋向耗竭表型，但两组的转录组变化过程存在明显差异。

图3. 基于单细胞拟时序分析的CD8+T细胞分化动态

全局拟时序轨迹：所有样本（HC、AHE、ALF）中CD8+T细胞的拟时序轨迹；B）疾病状态特异的拟时序分布：健康对照（HC，绿色）、急性戊型肝炎（AHE，粉色）、HEV相关急性肝衰竭（ALF，绿色）的细胞在拟时序轨迹上的分布差异；C）CD8+T细胞按亚群类型着色，分面展示HC、AHE、ALF三组的轨迹差异；D）不同疾病状态下的细胞亚型比例；E）热图显示HC、AHE、ALF三组中CD8+T细胞的关键基因表达模式（拟时序排序），颜色梯度表示标准化表达水平（低-蓝，高-红）。

（源自APASL 2025会议）

研究结论

本研究基于单细胞转录组测序技术，系统解析急性戊型肝炎进展过程中免疫微环境的动态演变特征，揭示了疾病严重程度与CD8+T细胞功能耗竭、ISGs信号通路抑制以及体液免疫代偿性激活之间的分子关联。

王艺瑾教授

南方科技大学副教授，研究员，博士生导师广东省珠江人才（青年拔尖）深圳市海外高层次人才北京市科技新星欧洲肝病学会青年科学奖获得者中国戊型肝炎研究协作组（CCSHE）组长中国研究型医院学会肝病专委会青年委员会副主委入选2022全球前2%顶尖科学家榜单以第一/通讯作者在国际期刊Lancet RM、Science Advances、Gastroenterology、Hepatology、Journal of Hepatology、EBioMedicine、Metabolism等发表论文二十余篇，他引9000余次。

戴哲

生物学在读博士研究生，就读于南方科技大学医学院。主要研究方向为通过空间、单细胞多组学技术开展肝脏代谢性疾病的基础和转化研究。在Metabolism、Journal of Cellular Physiology等期刊发表多篇SCI论文。相关成果多次被三大国际肝病年会选为口头报告并获旅行奖。

李瑞

生物学在读博士研究生，就读于南方科技大学医学院。主要研究方向为HCC复发机制和线粒体质量控制体系。

刘小曼

南方科技大学在读博士，就读于南方科技大学医学院，主要研究方向为应用单细胞RNA测序技术解析重症戊型肝炎免疫机制。