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经常减肥的朋友都知道，饱腹感和恶心基本是减肥路上的并蒂莲。恶心可以独立于饱腹感产生，但是减肥药所导致的食欲下降却往往离不开恶心。即使是现在炙手可热的胰高血糖素样肽1受体（GLP1R）激动剂——司美格鲁肽，也并不能摆脱药物副作用相关的恶心和呕吐。

面对日益严重的社会肥胖负担，开发可及性和耐受性良好的减肥药早已迫在眉睫。而面对造成了相当停药比例的副作用来说，恶心真的是和饱腹感完全同时同样产生的吗？我们是否能够开发出一种既抑制食欲又不引起恶心的药物呢？

美国莫奈尔化学感官中心的研究人员的最新研究成果或许是对以上问题的最好回答。他们发现，介导饱腹感和厌恶感的神经回路是可分离的，大多数神经元或是对营养性刺激产生反应，或是对厌恶性刺激产生反应，但是不会同时对二者产生反应。饱腹感和厌恶感神经元投射至不同区域，即使厌恶通路受到抑制，也并不影响减肥药物降低小鼠食物摄入量。

研究发表在《自然》杂志上。

尽管GLP1R在全身和大脑中广泛存在，一般情况下，外周输送的GLP1药物主要作用于延髓背侧迷走神经复合体（DVC）、下丘脑弓状核（ARC）和迷走神经传入神经（NG）中的神经元。然而，每种神经集群在肥胖治疗中的具体效果还没有被系统性测定。研究人员首先选择性地消融这些区域的GLP1R神经元，发现DVC是GLP1R介导肥胖治疗作用的关键部位。

在DVC中，AP和NTS神经元都表达GLP1R，那么这二者之间又存在什么区别呢？研究人员利用荧光蛋白获得AP和NTS中的主要GLP1R神经元成像，监测神经活动可以发现，APGLP1R和NTSGLP1R神经元都可以被司美格鲁肽激活，并且激活的神经元比例类似。

DVC神经元介导GLP1R的减肥作用

将外源刺激物分类为营养刺激或厌恶刺激，可以观察到大多数APGLP1R神经元对厌恶刺激（如西那卡塞）有反应，而NTSGLP1R神经元对营养刺激（如Ensure）有反应。这说明，DVC中不同区域神经元对营养和厌恶刺激的响应是存在功能差异的。

研究人员尝试将营养和厌恶反应进行分离。根据小鼠的口面行为反应和条件味觉回避测试小鼠的厌恶和愉悦感觉。实验结果显示，刺激小鼠APGLP1R神经元会引起厌恶反应，激活NTSGLP1R神经元则可以通过增加饱腹感来抑制小鼠食物摄入，且并不会引起厌恶反应。RNA测序数据进一步支持了APGLP1R和NTSGLP1R神经元在功能上的差异，这两个神经元集群分别与厌恶和饱腹感反应相关。

APGLP1R和NTSGLP1R神经元分别驱动厌恶感和饱腹感

研究人员还对相关的神经回路进行了分析，发现APGLP1R神经元主要投射到外侧壁旁核（IPBN），驱动厌恶反应；而NTSGLP1R神经元主要投射至室旁核（PVH），增加饱腹感。

这么看来，恶心就不应该是肥胖药物生效的必要条件。为了确定厌恶通路被抑制时，肥胖药物是否依然具有减肥功效，研究人员使用GLP1类药物处理小鼠，并抑制APGLP1R或NTSGLP1R神经元的神经活动，观察小鼠食物摄入量和口味回避反应。结果显示，抑制APGLP1R神经元可以减少小鼠的厌恶反应，但是并不影响药物对食物摄入的抑制作用。

抑制APGLP1R神经元不影响肥胖治疗药物对食物摄入的抑制作用

总的来说，研究证明DVC神经元是GLP1类肥胖治疗药物的重要作用部位，并且揭示了AP和NTS神经元分别驱动药物相关的厌恶感和饱腹感，表明功能上可分离的神经回路介导了同一药物的不同效果。

恶心和呕吐的副作用并不是肥胖治疗药物独有的，还有许多其他药物也会产生相似的副作用。研究发现不仅可以应用于肥胖治疗药物的开发，也有助于消除或缓解其他药物的相关副作用。

参考文献：

Huang K P, Acosta A A, Ghidewon M Y, et al. Dissociable hindbrain GLP1R circuits for satiety and aversion[J]. Nature, 2024: 1-9.

本文作者丨王雪宁