作者：朱晶 尹雯 肖阳 袁明丽 倪芳 胡轶

单位：华中科技大学同济医学院附属武汉市中心医院呼吸与危重症医学科 武汉市呼吸疾病介入诊疗临床医学研究中心

引用本文: 朱晶, 尹雯, 肖阳, 等. 介入呼吸病学技术在肺大疱治疗中的研究进展 [J] . 中华结核和呼吸杂志, 2024, 47(3) : 259-264. DOI: 10.3760/cma.j.cn112147-20230902-00129.

摘要

肺大疱是慢性阻塞性肺疾病常见的一种并发症，可以引起患者的肺功能恶化，导致呼吸困难加重，严重影响患者生活质量。传统方法常会采用外科胸腔镜行手术切除肺大疱，但仍会发生许多术后并发症及有复发的可能；也有部分患者往往因肺功能太差或合并其他疾病不能耐受手术，迫切需要新的方法来替代外科手术治疗肺大疱。近几年来，国内外众多学者尝试采用介入呼吸病学技术治疗肺大疱并取得一定的良好效果。因此，本文将介绍介入呼吸病学技术在肺大疱治疗中的相关临床研究进展。肺大疱是由于肺泡内压增加破坏肺泡间隔而形成的直径>1 cm的薄壁含气囊腔，大多数与慢性阻塞性肺疾病有关，随着病情进展，肺大疱可能形成巨大肺大疱（giant emphysematous bulla，GEB），导致邻近正常肺实质塌陷以及吸气费力、呼吸肌疲劳损害吸气肌的功能，恶化肺功能，出现严重的呼吸困难甚至危及生命［1］。尽管国外学者报道GEB发病率很罕见，每年仅为0.21/10万［2］；我国的肺大疱的发病率尚不清楚，但由于我国有近1亿慢性阻塞性肺疾病患者，推测慢阻肺合并肺大疱可能具有较高的发病率。由于药物治疗GEB多无效，常规建议手术切除肺大疱。手术切除后可持续改善患者的肺功能和生活质量约3~4年［3］。尽管大疱切除术后早期病死率较低（0~2.5%），但并非没有手术风险，术后仍有许多并发症，包括术后发生持续漏气时间>7 d（53%）、房颤（12%）、术后机械通气（9%）和肺炎（5%）［4］。Nakahara等［5］也指出对于术前FEV1占预计值%<35%、弥散功能严重降低、低氧血症和高碳酸血症的患者，即使行肺大疱切除术，术后功能恢复也并不令人满意。因此，迫切需要创伤性更小的方法来替代外科手术治疗肺大疱。近些年来，介入呼吸病学技术如内镜下植入支气管内活瓣（endobronchial valves，EBV）或注入自体血、内科胸腔镜下治疗等用于治疗肺大疱也取得一定的进展，为了临床医生更好地了解这些技术，本文将综述介入呼吸学技术在肺大疱中的治疗研究进展。

一、肺大疱病理生理机制

GEB是由Burke提出，以描述因肺大疱占据单侧胸腔三分之一以上导致X线胸片上肺纹理大范围缺失的影像学改变，故又称为肺消失综合征［6］。GEB 根据其影像学表现分为4型：Ⅰ型为大疱突出在胸膜表面，颈部狭窄型肺大疱，好发于肺上叶；Ⅱ型为宽基底部浅表型肺大疱，易发生自发性气胸；Ⅲ型为宽基底部且位置深朝向肺门型肺大疱；Ⅳ型为双侧肺大疱合并气胸［7, 8］。正常的肺泡是通过肺泡间壁的微小孔相互连通，当任何急性但更常见的慢性病因导致的肺泡内压力形成，这些压力足以拉伸并最终破坏肺泡间壁形成肺大疱［9］。吸烟、α1-抗胰蛋白酶缺乏症、静脉注射毒品、大麻和可卡因的使用、结节病、自身免疫性疾病、新冠肺炎是形成肺大疱的常见原因［10, 11, 12］。关于肺大疱的起源及形成机制目前仍不清楚。传统上认为，由于肺组织反复感染、支气管痉挛、肺间隔破坏等原因造成肺实质局部区域破坏，形成活瓣阻塞效应，只允许空气进入，而不能排出囊性间隙，气体潴留导致肺大疱逐渐扩张、破裂、相互融合逐渐形成GEB，然而，并没有学者发现这种瓣膜机制的证据［13］。另一种观点认为肺大疱与支气管树相通，由于大疱的顺应性高于周围肺组织，在吸气时，它们优先被填充，间歇性压力变化，在拉伸薄弱区域肺组织，导致邻近正常肺实质塌陷［14］。Hirata等［15］通过个案病例发现肺大疱的形成可能是继发于闭塞性细支气管炎或因肺瘘形成的阻塞性漏气而引起的止回阀机制。

二、介入呼吸病学技术在肺大疱治疗中的应用

1. EBV在肺大疱中的应用：与传统外科手术肺减容相比，EBV是一种支气管镜下治疗新方法，旨在通过植入单向活瓣为异质性肺气肿患者获得更微创、可逆和更安全的肺容积减少［16］。GOLD指南也推荐EBV介入治疗可用于治疗重度慢阻肺。基于肺减容的“单向放气”原理，治疗肺大疱也可以通过单向活瓣允许GEB患者在呼气时从肺段远端将空气和分泌物排出，同时在吸气时阻止空气进入，导致气流重新分布远离被阻塞的肺段，这种机制有利于肺大疱的收缩和形成肺不张［17］。Noppen等［17］在2006年报道第一例通过支气管镜在患者左下叶支气管中放置4个EBV成功治疗有症状的、左下叶逐渐扩张的GEB。随访患者术后3个月肺功能较术前明显改善（FEV1 从0.91 L上升至1.43 L；FEV1/FVC从29%上升至38%；TLC 从8.68 L下降至7.12 L；RV 从5.55 L下降至3.19 L），胸部CT也证实GEB几乎消失。Santini等［18］的一项前瞻性、非随机单中心研究也发现不适合外科手术GEB患者进行内镜下EBV植入术，术后24~48 h患者肺功能和生活质量显著改善，且在6个月随访中保持稳定，认为EBV治疗GEB的策略具有可行性和潜在疗效。随后也有许多学者发表EBV成功治疗GEB的病例报道，并认为即使术后没有影像学观察到大泡塌陷，EBV也可以将气流重新分布到肺部相对健康的部分，从而减少生理性死腔，改善通气灌注比例失调，从而改善患者症状、活动耐力和生活质量［19, 20, 21］。由于对于严重肺气肿合并肺大疱的患者来说，很难评估患者手术耐受性下限，且术前没有一项检查可以绝对预测患者行任何类型肺叶切除后的死亡风险；而与外科手术相比，EBV治疗GEB还可以缩短患者住院天数以及术后监护护理时间，降低术后并发症［18］。因此，内镜下行EBV是一种很好的替代性治疗，其常见的并发症仅有少部分患者可能发生气胸和咯血。目前EBV治疗常用的活瓣是由美国Pulmonx公司生产的Zephyr活瓣。EBV成功治疗GEB的关键首先是精准选定通向GEB靶支气管。高分辨率CT（HRCT）可以帮助获取肺大疱供给支气管的证据［22］。其次，对于分布于整个肺叶的GEB，EBV治疗需要注意肺裂隙的完整性。Koenigkam-Santos等［23］的一项EBV肺减容的研究结果显示，肺不张与肺裂隙完整性相关，当裂隙不完整时，靶支气管的阻塞可能不足以获得足够的大疱塌陷，因为空气仍然可以通过邻近未治疗的旁通道进入。我国学者Tian等［24］也发现右中叶肺大疱且右侧大小裂完整，行EBV治疗可以取得满意效果。近年来主要采用Chartis 系统来评估和避免GEB存在旁路通气。GEB患者的旁路通气状态表现为3种模式：（1）大疱肺叶气体流量低，相邻肺叶流量减少，表示相应大疱肺叶的旁路通气为阴性。（2）大疱肺叶气体流量低，相邻肺叶存在持续气流提示旁路通气为阳性。（3）如果周围肺组织和邻近肺叶的实质被慢性炎症严重破坏，大疱将与邻近肺叶相通；显然，在这种情况下，在相应的肺大疱所在的肺叶和相邻的肺叶均出现连续气流，也提示旁路通气为阳性。国内学者Tian等［25］进一步研究发现对于旁路通气阴性GEB患者，EBV治疗后1个月患者肺功能FEV1 可明显改善，但6个月后FEV1 有所下降，而大疱位于右中叶，EBV治疗后6个月FEV1持续改善；然而，对于旁路通气阳性患者，EBV治疗后肺功能反而恶化。另外，对于重度慢阻肺合并肺大疱患者，行肺大疱减容术，需考虑保存良好的肺实质的数量，因为任何技术对肺功能的改善都可能由于牺牲了肺实质而被抵消［25］。因此，在行EBV植入前，仔细选择恰当患者可以确保大疱消除和取得满意的临床结果。2. 自体血在肺大疱中的应用：对于肺大疱患者不适合其他方法治疗如EBV或手术治疗的，可以考虑采用注射自体血治疗肺大疱。该方法是基于血液潜在的生物黏附特性（类似自体的“血补丁”已被用于治疗气胸），血凝块可通过堵塞和形成瘢痕导致肺大疱塌陷的一种新型的低成本治疗方法［26, 27, 28］。主要程序为：首先薄层肺CT确定肺大疱的位置，然后支气管镜到达靶支气管，穿刺针缓慢插入肺大疱并抽吸气体（抽不抽出气体目前存在争议）；最后通过导管将自体血、纤维蛋白原和凝血酶分次缓慢注射到大疱中，从而诱导大疱壁纤维化萎缩防止再次扩张达到肺减容效果。Kanoh等［29］在2008年首次报道使用支气管内导管输送自体血，然后将纤维蛋白原和凝血酶溶液注入大泡，大疱体积急剧缩小（直径从12 cm缩小到3 cm），患者肺功能和症状缓解，且治疗后12个月仍有效。随后其他研究也报道了自体血在肺大疱的成功应用［30, 31］。由于该机制是基于触发炎症反应，早期可能发生肺炎伴有发热、低氧血症和心动过速等不良事件，但可以被抗生素和类固醇药物缓解［32］。为了更加精准找到靶支气管和减少不良反应，Hetzel等［33］使用三维导航技术确定穿刺位置和方向，然后在透视引导下支气管镜定向灌注自体血液到大疱性肺气肿，也可以减少肺容积和改善呼吸困难。我们团队也尝试了在透视下磁导航引导支气管镜抵达肺大疱注射自体血，也取得一定效果。此外，还有研究者尝试通过自体血液或血液衍生物将旁路通气阳性靶叶转化为旁路通气阴性靶叶，然而，由于缺乏足够的疗效，本研究被停止（Mind The Gap，NTR5007）。为达到产生瘢痕预期效果，目前尚没有灌注到大疱的血液标准量，这可能取决大疱容积和大小，有单次注射10 ml的，也有分次缓慢注入150~240 ml，前提是静脉放血不能引起血容量不足［30，34］。除了常规单用自体血，大部分方法常与纤维蛋白原和凝血酶混合，还有推荐加入氨甲环酸、氯化钙促进血液凝固。穿刺针选择为21G或22G COOK或BARD/Mill-Rose Labs抽吸针和Olympus导管［34］。随着时间推移血液制品被吸收或逐渐降解，大疱形成的肺不张可能会减少。目前也开发了各种新的肺生物密封剂如甲基丙烯酰、AeriSeal等，但都很难保持组织相容性和持续作用不被降解［35, 36］。值得注意的是，经支气管减压过程中，存在明显发生气胸和支气管胸膜瘘风险，术中需透视帮助规避；术后随访除了关注肺功能的变化，还需复查肺CT扫描寻找靠近大疱出现新的纤维化证据。如果大疱萎缩不明显，尚不清楚治疗后如3~6个月重复灌注自体血是否还有效。尽管各个临床病例报道取得了令人印象深刻的结果，但目前缺乏标准化程序以及更大规模的临床试验可能限制该技术的广泛推广。3. 内科胸腔镜在肺大疱中的应用：关于内科胸腔镜在肺大疱中的应用，主要集中在国内学者开展的一系列临床研究。张华团队于2012年开始尝试内科胸腔镜氩离子凝固术（argon plasma coagulation，APC）对胸膜下肺大疱（subpleural bullae，SPB）治疗［37］。原理为：通过APC热效应使肺大疱组织干燥、挛缩、失活，诱导瘢痕形成。一项研究发现内科胸腔镜对30例肺大疱（Ⅱ和Ⅲ型：直径2~5 cm，窄蒂，张力低）进行烧灼凝固治疗，术后24 h约70%可停止漏气和肺复张，术后2年有效率可达89.3%。其并发症为发热、胸痛，给予对症处理可好转［37］。刘庆华等［38］也纳入23例肺大疱合并难治性气胸进行内科胸腔镜下治疗，评估其胸腔镜下疗效与安全性，研究发现内科胸腔镜下APC治疗可为肺大疱合并难治性气胸提供安全有效治疗措施，滑石粉胸膜闭锁疗效较好，部分患者仍持续漏气，术后建议联合自体血或红霉素胸腔注入可提高治疗成功率。其他学者采用内科胸腔镜下APC+OB胶治疗同样可以达到良好效果［39］。张华团队把这项技术称为“一镜加一针”，认为这项技术可以在内科胸腔镜下APC解决大疱处理不彻底及增加术后漏气风险这一难题［40］。在近年来的一项研究中，纳入46例HRCT显示多发且部分直径≥4 cm的SPB患者，采用该技术治疗，SPB消失或接近完全消失39例（84.78%），减少或缩小5例（10.87%），无变化2例（4.35%）；其中有40例患者1周内停止漏气，6例患者超过1周停止漏气，随访仅有1例复发。这项研究支持内科胸腔镜处理肺大疱安全、有效［41］。“一镜加一针”技术要点包括：（1）术中借助双腔气管插管完全阻断患肺通气和SPB基底气体来源，而使彻底和持续萎陷SPB成为可能，满足了一次性快速疱内减容的必备条件，便于医用胶发挥即时强力黏合作用；（2）主要以穿刺针来消除目标SPB，微创程度高；（3）最大限度保留余肺组织。术中使用的医用胶为新一代医用胶具有固化时间更短、扩散及封闭性能好、聚合膜韧性好，黏接强度大等特点［40］。4. 经皮穿刺技术在肺大疱的应用：该方法主要是通过在CT引导下确定肺大疱的位置，穿刺针经皮插入到目标肺大疱，并通过导管注入密封胶或生物胶，促进大疱萎缩。经皮穿刺治疗肺大疱目前报道使用的密封剂包括猪纤维蛋白密封剂、自体血、多西环素及医用胶［42, 43, 44, 45］。大泡穿刺常引起的继发性气胸，需在持续负压［14~18 cmH2O（1 cmH2O=0.098 kPa）］下进行胸腔闭式引流术。当目标大疱经放射学检查证明塌陷至稳定72 h后，夹闭引流管24 h后进一步确认后可拔除。Li等［42］采用经皮穿刺技术对36个患者的肺大疱处理后，患者的肺功能及活动耐力明显改善，其中3例患者术前几乎不能行走，术后6 min步行实验可达42、72和528 m；在并发症方面有22例发生了同侧气胸，仅有2例为张力性气胸，6例出现了皮下气肿，无支气管胸膜瘘和死亡发生，具有长期疗效。国内其他学者也发表了相关文章采用上述方法（只是密封胶不同）治疗肺大疱也取得了良好的效果［44, 45］。另一国外学者采用先放置EBV然后经皮导管引流大疱内大量滞留的空气来处理一个右上叶GEB并通过前纵隔连接线侵犯了左半胸的患者，术后3 d影像学检查显示大疱的范围明显下降且无任何并发症；术后3个月，患者恢复良好，肺功能接近正常［46］。其他研究也有类似的报道，认为EBV和植入引流管的联合在保留剩余的肺实质方面可能更为优越。插入引流管，然后进行支气管隔离，以防止气体泄漏，可以将瓣膜放置到所涉及的精确肺段［47］。但同时也有必要对候选患者进行仔细的审查，重点关注患者的其他共病，以及大疱的大小和位置，这都可能会影响两次连续干预的潜在的好处和风险。对于其他原因如结核感染导致的GEB，目前尚无指南指导，但Jeongwon报道联合抗痨治疗及在超声引导下将胸引管植入到肺大疱持续引流，并将滑石粉多次注入到大疱，通过体位变化最终成功治疗肺大疱，但在硬化剂灌注前，需要排除大疱-支气管瘘的存在，并防止硬化剂扩散到对侧肺，患者通过胸管注入少量生理盐水（<5 ml），没有任何吸入性的症状或迹象方可注入［48］。早些年也有学者曾报道经皮通过胸引管注射抗生素治疗感染性巨大含液大疱，避免手术创伤［49］。目前这些研究都是个案病例报道，仍然需大量病例开展队列研究来总结经验。5. 其他技术：比如支气管镜下植入硅胶塞。硅胶塞具有组织相容性好、可修剪塑形、低成本等优点。国内学者Lin等［50］报道了4例采用HRCT和虚拟支气管镜导航系统进行术前计划，然后通过支气管镜将定制的硅胶塞放置在目标支气管中，完全封堵支气管，术后3个月肺CT提示GEB明显缩小，肺功能及生活质量较前明显改善。

三、治疗肺大疱的难点及前景

由于肺大疱形成机制仍不明确，目前认为肺大疱存在状态有两派观点：（1）大疱有通道与支气管树相通；（2）大疱不与支气管树相通，可孤立存在。前者似乎可选择经支气管镜下介入治疗，后者则可能无法精准定位靶支气管。综上所述，笔者认为肺大疱呼吸介入治疗主要有以下几个难点：（1）肺大疱进入支气管的主要通道的确定，由于GEB的压迫，其通气支气管树可能扭曲变形，走向改变，其开口被转位到不同的位置，增加寻找通向肺大疱的通气支气管难度。术前主要通过薄层CT确定位置，但特异性并不高；现可通过Chartis系统、虚拟导航或电磁导航技术增加其准确性；由于呼吸持续存在，靶区支气管可能会随着呼吸改变在静态影像上的位置，需要通过呼吸门控技术或者锥形束CT（cone beam CT，CBCT）等技术提高靶区的定位精准度。（2）缺乏更好识别是否存在胸膜粘连及更加简单有效处理胸膜粘连的方法，这都是呼吸介入成功处理肺大疱和减少不良事件的重要因素。（3）目前报道的成功治疗的案例多为个案病例或回顾性研究，且未进行亚组分析，缺少多中心、大规模、前瞻性队列研究，患者的合理选择尤为重要，迫切需要制定统一呼吸介入治疗的标准和流程。（4）术中植入所使用的各种材料大小、所需灌注的容积无法精准计算，且仍然存在组织相容性问题。未来，随着影像技术的发展，如通气闪烁显像或人工智能技术更好协助识别肺大疱的通气支气管及胸膜粘连；借助CBCT技术、各类导航技术、智能内镜手术机器人等定位工具更加精准地帮助寻找通气支气管，以及生物医学材料工程技术的进步和相关介入设备的更新，介入呼吸病学技术可以更加安全有效地替代外科手术治疗肺大疱。参考文献（略）