乳腺癌？遗传？是的，你没看错，肿瘤也会遗传！上一期我们认识了导致乳腺癌发病的危险因素（详见“90%女性有乳腺癌筛查认识误区？防治“乳腺癌”，从规范筛查做起（下）”），遗传因素成功“入围”。研究表明，大约有10%的乳腺癌与遗传因素相关，即由乳腺癌易感基因致病性胚系突变所致，称为遗传性乳腺癌[1]。因此，乳腺癌的遗传实际上是亲代体内某些基因存在致病性变异，并传递给后代，且遗传性乳腺癌通常会呈现家族聚集发生的情况。看到这里，我们可能会发出提问：与乳腺癌相关的“易感基因”有哪些？
现已证实与乳腺癌相关的“易感基因”有十多个，分别是BRCA1、BRCA2、ATM、BARD1、CDH1、CHEK2、PALB2、PTEN、RAD51C、RAD51D、STK11、TP53等基因[2]。依据导致乳腺癌发病风险的高低可将这些基因分为高风险组和中风险组，高风险基因有BRCA1、BRCA2、TP53、PTEN和PALB2，携带致病性突变基因的人群乳腺癌发病风险可能会增加至少5倍以上；中风险基因有ATM、CHEK2、RAD51C、RAD51D、BARD1、CDH1、和STK11，携带致病性突变基因的人群乳腺癌发病风险可能会增加2~4倍[3]。下面以遗传综合征的形式，着重介绍乳腺癌高风险基因。
01、遗传性乳腺癌-卵巢癌综合征（HBOC）
历史背景
该遗传综合征最早可追溯到19世纪，当时人们意识到来自特定家庭的女性容易罹患乳腺癌。1866年，第一个家族遗传性乳腺癌案例被法国医生Pierre Paul Broca记载，报道显示患者前后四代人都患有乳腺癌，医生和患者很快找到了预测家庭成员患癌症风险的方法。但直到20世纪90年代，HBOC分子致病机制才被明确，主要是BRCA1和BRCA2基因致病性变异导致，并使得乳腺癌预测性检测成为可能[4]。
遗传基因
BRCA1/2基因是同源重组修复通路中的核心基因，参与DNA损伤修复，其编码的蛋白质与其它肿瘤抑制因子等共同作用，抑制肿瘤的形成[5]。我国研究数据发现，携带BRCA1、BRCA2基因突变的女性乳腺癌发病风险分别为37.9%、36.5%，是普通健康女性乳腺癌发病风险（3.6%）的10倍左右[1]。
BRCA基因
预防手段
1）BRCA1/2基因突变健康携带者的乳腺癌风险管理[1、6] 。
从25岁起，1次/月 BSE、1次/6~12月 CBE、1次/6个月 乳腺超声。
从30岁起，增加1次/年 乳腺X线或乳腺MRI。
（注：BSE乳腺自我检查、CBE临床乳腺查体、MRI磁共振成像）
2）BRCA1/2基因突变健康携带者药物预防[1、7]。
有小样本回顾性研究表明，携带BRCA2基因突变的绝经前女性使用他莫昔芬能降低62%的乳腺癌风险，但对BRCA1基因突变携带者的预防作用尚不明确。国内外指南建议可参加临床研究。
3）BRCA1/2基因突变健康携带者预防性切除手术[1]。
多项前瞻性研究表明预防性双乳切除术（BRRM）可以降低BRCA1/2基因突变携带者90%以上的乳腺癌发病风险，但BRRM是否能为健康携带者带来生存获益目前尚有争议。
02、Li-Fraumeni综合征
历史背景
该遗传综合征最早报道于1969年，是由两位美籍医生Frederick P. Li（华裔）和Joseph F. Fraumeni共同发现并命名。该综合征的主要特征包括家族聚集性、发病年龄早以及多种恶性肿瘤（常见乳腺癌、肾上腺皮质癌、中枢神经系统肿瘤、骨肉瘤和软组织肉瘤）高发风险。
为了了解为什么有些家庭的癌症风险高于正常水平，1988年，两位医生对24个罹患多种肿瘤的家族（发现有151位成员罹患恶性肿瘤，其中119位患者在45岁前确诊患癌，15位患者患多原发肿瘤）进行研究分析，推断出这些家庭中的癌症可能是由遗传易感性引起。1990年，在Stephen Friend和David Malkin两位博士的合作下，Frederick P. Li和Joseph F. Fraumeni最终发现TP53基因是这种综合征主要的致病基因[8]。
遗传基因
TP53基因是一种重要的抑癌基因，其编码的抑癌蛋白P53蛋白是细胞生长、增殖和损伤修复的重要调节因子，可防止癌变细胞产生。研究显示，70% ~ 80%的Li-Fraumeni综合征家系可以检测到TP53基因致病性胚系突变，患有Li-Fraumeni综合征的女性和男性终生患癌症的风险分别为90%和70%，其中一半左右的人群在40岁之前罹患肿瘤[9]。
TP53基因
预防手段
1）从18岁起，1次/月 BSE[1、2]。
2）从20岁起，增加1次/6个月 乳腺超声、1次/年 乳腺X线或乳腺MRI[1、2]。
3）发病年龄≤30岁的乳腺癌患者或来自Li-Fraumeni家系的女性需进行TP53基因检测[1、2]。
4）TP53基因突变健康携带者可以考虑进行预防性双乳切除术（BRRM）[1、2]。
（注：BSE乳腺自我检查、CBE临床乳腺查体、MRI磁共振成像）
03、 Cowden综合征
历史背景
该遗传综合征最早被Lloyd和Dennis两位医生报道于1963年，并以患者的姓氏命名。1972年，Weary等发现了5例与Cowden综合征描述一致的患者，证实了这种新综合征的存在。1996年，Cowden综合征的分子致病机制被明确，国际Cowden综合征联盟确定了PTEN基因的胚系突变是导致该综合征的主要原因[10]。
遗传基因
PTEN基因一种重要的抑癌基因，作用于PI3K/AKT/mTOR通路，其编码的抑癌蛋白可调节细胞生长、细胞增殖、细胞存活、DNA修复和细胞运动。研究显示，患有Cowden综合征的女性终生乳腺癌的发病风险估计为40%~60%，比普通人群的乳腺癌发病风险显著增加12%，大多数在38~50岁罹患肿瘤[2、11]。
PTEN基因
预防手段
1）从25岁起，1次/月 BSE、1次/6~12月 CBE[2]。
2）从30岁起，增加1次/6个月 乳腺超声、1次/年 乳腺X线或乳腺MRI[2]。
3）PTEN基因突变健康携带者可以考虑进行预防性双乳切除术（BRRM）[2]。
（注：BSE乳腺自我检查、CBE临床乳腺查体、MRI磁共振成像）
基因是构建生命的蓝图，当蓝图中某个“程序”运行错误，即会导致“系统”出现一定的“故障”。因此，当机体出现致病性变异基因时，可能就会导致不良疾病的产生，肿瘤的分子致病机制正是如此。但是，肿瘤的进展还依赖其它外界环境因素，因此即使存在遗传风险，也并不意味着一定会患上肿瘤。通过了解自己的家族史、到医院寻求遗传咨询、接受适当的基因检测等，可提前了解自己的健康风险，从而采取正确的预防措施，有效地降低患病可能性。
参考文献
[1]中国家族遗传性肿瘤临床诊疗专家共识（2021年版）—家族遗传性乳腺癌
[2]Genetic/Familial High-Risk Assessment: Breast, Ovarian, and Pancreatic,NCCN Guidelines Version 1.2025.
[3]EMQN best practice guidelines for genetic testing in hereditary breast and ovarian cancer.
[4]Nature Reviews Cancer, 2016, 16(9):599-612.
[5]基于中国人群的BRCA胚系突变筛查专家共识（2024年版）
[6]中国女性乳腺癌筛查指南（2022年版）
[7]Breast Cancer Risk Reduction,NCCN Guidelines Version 1.2025.
[8]British journal of cancer,1997,76(1): 1.
[9]Gene Reviews®[Internet],2024.
[10]Cancer treatment reviews,2010,36(8):577-583.
[11]WB Saunders,2007,34(5):428-434.
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