结直肠癌已成为全球第三大致死癌症，并以其高度异质性挑战着传统的临床诊断与治疗方法。即使病理类型或疾病分期相同，患者的治疗反应和生存状态也存在显著差异。2015年，结直肠癌分型联盟提出了CMS分型（Consensus Molecular Subtypes），将结直肠癌分为四个亚型：CMS1-4，每个亚型有不同的基因表达特征、预后与治疗反应。

通过对多组学数据的分析，研究团队对经典结直肠癌分类CMS（图片右侧）进行重构。新分型系统CRPS（图片左侧）对预后反应的预测效果更好。 图片来源：Nature杂志

“科研是一个追本溯源的过程，只要一直探索下去，它就能给你提供很多答案。” 在分子生物研究领域深耕十余年的林从，对科研的这一特质有着深刻的感悟。2024 年，林从所在的华大基因智慧医学研究院联合瑞典乌普萨拉大学等机构，在 Nature 杂志上发布了全球最大规模的结直肠癌多组学研究，宛如一把钥匙，尝试解锁结直肠癌那复杂而神秘的谜团，为结直肠癌的预防、治疗及预后交出了一份意义深远的答卷。

结直肠癌已然成为全球第三大致死癌症，其高度异质性给传统的临床诊断与治疗带来了严峻挑战。即便患者的病理类型或疾病分期相同，他们对治疗的反应以及生存状态也会存在显著差异。早在 2015 年，结直肠癌分型联盟提出了 CMS 分型（Consensus Molecular Subtypes），将结直肠癌分为四个亚型：CMS1 - 4。每个亚型都有着独特的基因表达特征，在预后情况与治疗反应方面也各不相同。

在林从主导的研究中，团队另辟蹊径，基于肿瘤基因表达谱，深入解析出了五个具有不同分子特征的预后亚型（Colorectal Cancer Prognostic Subtypes, CRPS）。与传统的 CMS 分型相比，CRPS 有着显著优势。它通过整合独立队列转录组数据，能够更为精准地预测患者的预后。林从举例说明：“在经典的 CMS 分型里，CMS4 间质型肿瘤有着基质细胞浸润较高、转化生长因子 β（TGF - β）通路激活等特征，并且普遍被认为预后较差。然而，在 CRPS 分型系统中，部分 CMS4 型肿瘤实际上被判定为预后较好的 CRPS2 型。CRPS2 型肿瘤具有上皮细胞特征，且在基因组 20q11 区域有着较多的扩增。” 这项研究通过巧妙整合基因组和转录组数据，构建了一个更为精细的预后分层系统，这对于临床精准治疗而言，无疑有着极为重要的意义。

该研究成果于 2024 年 8 月在 Nature 上重磅发表。研究团队对 1063 例结直肠癌样本展开了全基因组及转录组测序，从中成功发现了与癌症不同阶段相关的基因，还揭示了一些关键的分子标志。林从补充道：“我们使用的 UCAN 队列早在 2010 年就启动建设了，其中涵盖了癌症患者的样本、影像及临床数据。结合分子层面的深入研究，我们才得以发现结直肠癌的关键预后因子。” 综合来看，这项研究为结直肠癌的预防、治疗及预后筑牢了坚实的基础。

结直肠癌与基因的紧密关系日益受到科学界的关注，尤其是遗传性结直肠癌的相关研究。不久前，一位年仅 29 岁的网红因直肠癌不幸离世，其主治医生曾明确表示，她患癌的原因与基因密切相关。林从指出：“癌症与基因息息相关。一方面，结直肠癌是一种多基因疾病，其发生主要与环境因素和遗传因素相关。携带家族遗传性基因的患者，在成年后患癌的风险会显著增高。不过，大多数结直肠癌（约 90 - 95%）与后天环境因素和生活方式紧密相连，像吸烟、不良饮食、运动不足等。这些因素可能通过引发基因突变，最终导致癌症的发生。”

然而，结直肠癌具有很强的隐匿性，超过 80% 的患者在首次确诊时就已经处于中晚期，其中近 20% 的患者甚至已经发生转移。林从着重强调：“早筛至关重要。晚期结直肠癌无论采用何种治疗手段，效果都不尽如人意，而早期发现则能显著改善预后。”

另一方面，癌症的产生发展通常涉及基因的突变、异常表达或调控失常。在这个复杂的过程中，高度频发突变的基因又被称为驱动基因。林从介绍说：“这种突变一般会为癌细胞提供一定生长优势，比如使它们能够不受控地增殖、转移和存活，从而推动肿瘤的形成和进展。” 在研究过程中，林从团队借助全基因组和转录组测序分析，成功鉴定出 96 个显著突变基因，其中 24 个为新发现的潜在驱动基因。她表示：“这些基因的突变并非结直肠癌所特有，而是与多种癌症的发生相关，只不过在结直肠癌中更为常见。” 识别这些驱动基因的突变，对于早期诊断意义重大，尤其是在无症状的高危人群中。倘若未来能够验证这些基因与结直肠癌发生、预后之间的关联性，那么通过常规检测（甚至家庭检测）进行早期预警与筛查将成为可能。

从早期投身于分子生物学探索，到如今参与全球最大规模的结直肠癌多组学研究，林从始终坚定不移地专注于组学分析，从不同层面和角度对生物系统中大量分子数据展开深入研究。林从回忆道：“我们的项目需要处理的数据极为庞大且复杂，其中最具挑战性的是如何从海量数据中挖掘出有价值的新方向。在项目初期，我需要大量阅读文献，反复验证项目的前瞻性。一旦项目确立，真正的‘比赛’才正式拉开帷幕。”

“研究初期我们发现，英国的一个团队也在通过全基因组开展结直肠癌的大规模队列研究。我们就如同在与他们赛跑，反复追踪确认他们的研究方向，审视我们自身的优缺点。例如，我们拥有转录组的测序结果以及更完善的随访数据，这让我们在研究中能够推陈出新，提升研究价值。” 同时，林从也以积极的态度看待这场全球视野下的科研竞争，她认为两个队列相互验证和补充，会使彼此的研究成果更具说服力。

当前，林从的团队正进一步结合更多组学手段，深入探究结直肠癌的发生与发展机制。与此同时，他们还积极与其他团队合作，研究肠道微生物对结直肠癌发病机制的影响。比如，结肠不同部位的菌群构成对癌症病理位置的影响，宿主基因组变化与肠道菌群的关系等。林从坚定地说：“科研没有终点，每一个发现都只是更深探索的开始。” 通过持续的跨学科合作与多组学数据的融合，林从和她的团队正在为结直肠癌的早期筛查、精准治疗以及长期预后提供更为全面、精确的科学依据，有力推动全球癌症研究不断向前迈进。相信在科研工作者们的不懈努力下，结直肠癌的神秘面纱将被彻底揭开，为广大患者带来更多治愈的希望。