顾建文
摘要：阿尔茨海默病（Alzheimer’s Disease, AD）作为一种常见的神经退行性疾病，以进行性认知衰退为显著特征。其病理机制与β - 淀粉样蛋白（Aβ）沉积、tau蛋白过度磷酸化以及神经网络功能紊乱紧密相连。近年来，基于图论的神经拓扑分析为AD研究开辟了新路径，发现AD患者大脑的结构和功能网络存在“小世界”特性退化、模块化组织瓦解以及核心枢纽节点效率降低等异常情况。这些拓扑改变与认知功能障碍、病理蛋白扩散以及疾病进展密切相关。本文全面综述了神经拓扑网络在AD中的动态演变规律、分子机制，以及其作为潜在生物标志物和治疗靶点的价值，旨在为AD的研究和治疗提供更深入的见解。
关键词：阿尔茨海默病；神经拓扑网络；图论分析；分子机制；临床意义
一、引言
阿尔茨海默病是全球范围内导致痴呆的最主要原因，给患者家庭和社会带来了沉重负担。其核心病理特征为Aβ斑块的沉积和神经原纤维缠结（NFTs）的形成。传统的AD研究主要聚焦于局部脑区的萎缩或单一分子病理机制，然而，越来越多的研究表明，AD患者的认知损害是由于大规模神经网络的功能解耦和结构破坏所致。神经拓扑分析借助图论模型，将脑网络抽象为节点（代表脑区）和边（代表脑区之间的连接），通过量化网络的全局效率、模块化程度、抗毁性等特性，为深入理解AD的系统级病理机制提供了全新的视角。这种方法有助于我们从整体上把握AD的发病机制和发展过程，为寻找更有效的诊断和治疗方法奠定基础。
二、神经拓扑网络的基本概念与分析方法
2.1 神经网络的拓扑属性
2.1.1 小世界特性（Small - worldness）
小世界特性是指网络在局部聚类和全局信息传递效率之间达到平衡。在健康人的脑网络中，具有高聚类系数和短路径长度的特点。高聚类系数意味着脑区内的神经元之间联系紧密，能够高效地进行局部信息处理；短路径长度则保证了信息能够在不同脑区之间快速传递，使得大脑能够整合来自不同区域的信息，实现复杂的认知功能。
2.1.2 模块化（Modularity）
模块化是指网络可以被划分为多个功能相对独立的子模块，例如默认模式网络、注意网络等。这些子模块内部的连接较为紧密，而子模块之间的连接相对稀疏。模块化的组织方式使得大脑能够实现功能的分工与整合，不同的子模块负责特定的认知任务，同时又通过子模块之间的连接进行信息交流和协同工作。
2.1.3 枢纽节点（Hub regions）
枢纽节点是指在脑网络中连接稠密的核心脑区，如后扣带回、前额叶等。这些枢纽节点在维持网络的稳定性和信息传递效率方面起着至关重要的作用。它们不仅与多个脑区存在广泛的连接，而且在信息整合和协调大脑功能方面发挥着关键作用。一旦枢纽节点受损，可能会导致整个脑网络的功能紊乱。
2.2 分析方法
2.2.1 结构网络
基于弥散张量成像（DTI）技术可以构建大脑的白质纤维连接网络。DTI通过测量水分子在白质纤维中的扩散方向和程度，来推断白质纤维的结构和连接情况。通过这种方法，可以清晰地显示大脑不同区域之间的白质纤维束，为研究大脑的结构连接提供了重要的信息。
2.2.2 功能网络
利用静息态功能磁共振成像（rs - fMRI）技术，通过计算脑区间血氧水平依赖（BOLD）信号的相关性来构建大脑的功能网络。在静息状态下，大脑不同区域的神经元活动会引起局部血氧含量的变化，rs - fMRI可以检测到这些变化，并通过计算不同脑区之间BOLD信号的相关性来反映脑区之间的功能连接。这种方法可以在无任务状态下研究大脑的自发活动和功能连接模式。
2.2.3 图论指标
常用的图论指标包括全局效率（Global Efficiency）、局部效率（Local Efficiency）、节点中心性（Node Centrality）等。全局效率反映了网络中任意两个节点之间信息传递的平均效率，体现了网络的整体连通性；局部效率则侧重于衡量节点周围局部网络的信息传递效率；节点中心性用于评估每个节点在网络中的重要性，中心性越高的节点在网络中的作用越关键。这些指标可以帮助我们定量地分析脑网络的拓扑结构和功能特性。
三、AD中的神经拓扑异常特征
3.1 结构网络的退行性改变
3.1.1 白质连接损伤
众多研究表明，AD患者的胼胝体、穹窿及上纵束等长程纤维束的完整性明显下降。例如，Lo等人（2010）的研究发现，AD患者的胼胝体纤维束出现明显的萎缩和破坏，导致左右脑半球之间的信息传递受阻，进而使得网络的全局效率降低。白质连接的损伤会影响大脑不同区域之间的结构连接，破坏大脑的正常功能网络。
3.1.2 枢纽节点脆弱性
默认模式网络（DMN）中的后扣带回和内侧前额叶等枢纽区域在AD患者中优先受累，并且这些区域的损伤与Aβ沉积的空间分布高度重叠（Hedden et al., 2014）。Aβ的沉积可能会对这些枢纽节点的结构和功能产生直接的损害，导致其连接强度下降，影响整个网络的稳定性和信息传递效率。
3.2 功能网络的动态失稳
3.2.1 小世界特性退化
AD患者的脑网络呈现出“小世界”特性退化的现象，表现为聚类系数下降，路径长度增加，网络逐渐向“随机化”趋势发展（Stam et al., 2007）。这意味着大脑局部信息处理能力和全局信息传递效率均受到损害，影响了大脑的正常功能。
3.2.2 模块化瓦解
在早期AD患者中，脑网络的模块化程度降低，跨模块连接异常增强。Brier等人（2014）的研究发现，这种变化会导致信息处理效率下降，使得大脑不同功能模块之间的协调出现问题，进而影响认知功能。
3.2.3 动态连接灵活性丧失
AD患者的功能网络状态切换能力减弱，并且这种变化与tau蛋白负荷呈负相关（Jones et al., 2016）。这表明tau蛋白的异常积累可能会影响大脑功能网络的动态特性，使得大脑难以根据不同的任务需求灵活地调整功能连接模式。
3.3 网络层级崩溃模型
AD的神经退行过程遵循“从高阶到低阶网络”的层级崩溃模式。在疾病早期，Aβ沉积主要发生在高阶联合皮层（如DMN），导致模块间连接解耦；随着疾病的进展，tau病理逐渐扩散到次级感觉运动网络，使得局部聚类系数降低；在疾病晚期，全脑网络出现随机化，全局效率显著下降，与患者全面的认知衰退同步（de Haan et al., 2012）。这种层级崩溃模型为理解AD的神经退行过程提供了一个系统的框架。
四、神经拓扑改变的分子机制
4.1 Aβ与tau病理的协同效应
4.1.1 Aβ沉积破坏枢纽连接
Aβ优先积聚于高代谢需求的枢纽节点，通过其突触毒性作用抑制长程功能连接（Hoenig et al., 2018）。Aβ的沉积可能会干扰神经元之间的信号传递，破坏突触的结构和功能，从而影响枢纽节点与其他脑区之间的连接，导致网络功能受损。
4.1.2 tau蛋白介导网络解体
tau蛋白病理沿功能连接传播，导致局部模块内连接断裂和网络效率下降（Franzmeier et al., 2021）。tau蛋白的异常磷酸化和聚集会形成神经原纤维缠结，影响神经元的正常功能和轴突运输，进而导致局部模块内的连接受损，使得整个网络的结构和功能解体。
4.2 神经炎症与氧化应激
小胶质细胞激活和线粒体功能障碍在AD的发病过程中起着重要作用。它们会加剧突触修剪异常，促进网络“过度简化”，即过度的突触修剪导致模块化丧失。小胶质细胞的过度激活会释放炎症因子，损伤神经元和突触；线粒体功能障碍会导致能量代谢异常和氧化应激增加，进一步损害神经元的功能，从而影响脑网络的结构和功能。
五、临床意义与转化应用
5.1 早期诊断生物标志物
5.1.1 拓扑指标敏感度
研究发现，网络全局效率和小世界属性等拓扑指标可以在临床症状出现前5 - 10年检测到异常（Dai et al., 2019）。这为AD的早期诊断提供了重要的线索，通过监测这些拓扑指标的变化，可以在疾病的早期阶段发现潜在的患者，为早期干预提供机会。
5.1.2 多模态整合
结合Aβ - PET和拓扑参数（如DMN连接强度）可以提高AD预测的准确率（Wee et al., 2019）。多模态成像技术的整合可以综合考虑大脑的结构、功能和分子病理信息，为AD的早期诊断和病情评估提供更全面、准确的依据。
5.2 治疗靶点探索
5.2.1 网络靶向神经调控
经颅磁刺激（TMS）或深部脑刺激（DBS）等神经调控技术针对DMN枢纽节点进行干预，可部分恢复网络效率（Ranasinghe et al., 2022）。这些技术通过调节大脑的神经活动，可能有助于改善AD患者的脑网络功能，缓解认知症状。
5.2.2 抗Aβ/tau药物的网络效应
单克隆抗体（如Aducanumab）可能通过减少枢纽节点的病理沉积来改善网络功能。这类药物的研发为AD的治疗提供了新的方向，通过靶向Aβ或tau蛋白，有望减轻病理蛋白对脑网络的损害，恢复网络的正常功能。
六、挑战与未来方向
6.1 纵向研究缺乏
目前对于神经拓扑改变与AD之间的因果关系尚不清楚，需要更多的纵向研究来明确拓扑改变是AD的驱动因素还是继发现象。纵向研究可以跟踪AD患者大脑拓扑结构的动态变化，为揭示疾病的发病机制提供更直接的证据。
6.2 异质性分析
AD存在多种亚型，如tau主导型和Aβ主导型等，不同亚型可能呈现不同的网络损伤模式。深入研究AD亚型的网络损伤机制，有助于实现个性化的诊断和治疗，提高治疗效果。
6.3 跨物种验证
动物模型（如APP/PS1小鼠）在AD研究中具有重要作用，但动物模型的网络分析需要与人类研究进行更好的对接。通过跨物种验证，可以进一步验证和拓展在动物模型中发现的神经拓扑改变机制，为人类AD的研究和治疗提供更可靠的依据。
七、结论
神经拓扑分析为AD的研究提供了一个系统层面的理论框架，揭示了病理蛋白扩散与网络脆弱性之间的空间耦合规律。通过对AD患者大脑结构和功能网络拓扑特征的研究，我们对AD的发病机制有了更深入的理解。未来的研究需要结合多组学数据与计算模型，进一步探索基于网络恢复的精准治疗策略，为AD的诊断和治疗带来新的突破，改善患者的生活质量。
