多重耐药革兰氏阴性菌肺炎病原学、危险因素和耐药机制
天津市北辰区中医医院 张丽辉 谢宇曦
重症行者翻译组
摘要:细菌性肺炎由于其医疗和经济成本，是最严重的公共卫生问题之一，导致世界各地各年龄段人群的发病率和死亡率增加。此外,多重耐药革兰氏阴性菌的出现使治疗复杂化，对临床治疗和患者预后均有不良影响。本文着重对细菌性肺炎中革兰氏阴性菌（GNB）的病原学、发病机制、危险因素、耐药机制、治疗更新和疫苗应用等方面进行综述。结论:GNB在CAP的全球患病率为49.7% - 83.1%，而VAP患者为76.13% - 95.3%。最常报道的引起肺炎的多重耐药革兰氏阴性菌（MDR-GNB）为鲍曼不动杆菌、肺炎克雷伯菌和铜绿假单胞菌，其中鲍曼杆菌分离株常见于VAP患者和老年人。在大多数研究中，MDR-GNB对氨苄西林、四环素、阿莫西林-克拉维酸、头孢素类和碳青霉烯类显示出高度耐药。既往MDR-GNB感染、高龄、既往使用广谱抗生素、高频率的局部抗生素耐药、长时间住院、 ICU患者、机械通气和免疫抑制均与MDR-GNB定植相关。美国有研究报告，嗜麦芽窄食单胞菌由于具有形成生物膜的能力，在呼吸装置中有粘附能力，且其固有的和后天的耐药性，是机械通气和恶性血液病患者发生严重HAP/VAP的原因。针对全耐药（PDR）菌株和耐药基因，未来发展方向在基于基因的疫苗接种和病原体特异性淋巴细胞。
概述
肺炎是由细菌、病毒、真菌和寄生虫等病原体引起的急性炎症和肺实变。细菌性肺炎是由细菌感染引起的一个或两个肺叶的炎症。根据感染的发病场所，肺炎可分为社区获得性肺炎(CAP)和医院获得性肺炎肺炎(HAP)。Temesgen等在2019年的报告中指出CAP是一种在社区中获得的肺部实质感染。医院获得性肺炎定义为入院48小时及以上发生的肺炎；如果与机械通气有关，定义为呼吸机相关肺炎(VAP)。2017年的全球疾病、伤害和风险因素研究报告称，包括细菌性肺炎在内的下呼吸道感染在各年龄段中造成近256万人死亡，使下呼吸道感染成为第五大死因，且在撒哈拉以南非洲、南亚和东南亚的死亡率更高。
细菌性肺炎可通过细菌的吸入或血流传播。由于免疫系统无法清除下呼吸道和肺泡中的病原体，导致细支气管和肺泡充满炎性介质而引起肺部感染。这导致血液和肺部之间的二氧化碳和氧气交换减少，引起咳嗽、咳痰、呼吸困难、胸痛，严重的情况下呼吸衰竭和或休克。根据几项研究表明，年龄、不完全或不充分的疫苗接种、室内环境暴露、医疗条件，哮喘、糖尿病、心脏病等基础病，治疗引起的粒细胞减少、长期住院、营养不良、免疫抑制、吸烟、饮酒、口腔不良卫生条件、接触受污染的医院设备、抗生素使用史，危及呼吸道的病毒感染后继发细菌定植和感染，都是疾病发展的重要危险因素。
研究表明，肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯菌、流感嗜血杆菌、铜绿假单胞菌、卡他莫拉菌和大肠埃希菌是典型肺炎的最常见病因；而非典型肺炎主要由军团菌、衣原体和支原体引起。尽管肺炎链球菌是世界上所有年龄段中最常见的CAP病因，而革兰氏阴性菌(GNB)如肺炎克雷伯菌、鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌和大肠杆菌则通常与HAP有关。细菌耐药日益被认为是过度使用抗生素和使用不当造成的重大世界卫生问题。目前，MDR-GNB引起的肺炎越来越常见，并产生不良的预后，这表明感染趋势转向革兰氏阴性菌且传播速度增快，尤其是在医院环境内。为了解决这一问题，本综述旨在总结细菌性肺炎的研究结果，重点关注革兰氏阴性菌病原学、发病机制、抗生素的耐药性机制、风险因素、诊断挑战和进展、最新的治疗进展以及疫苗问题，期望相关机构能够在造成严重后果之前解决这个问题。
流行病学和负担
由于其医疗和经济负担，细菌性肺炎仍然是最严重的公共卫生问题之一。CAP和HAP均可增加世界各地各年龄段人群的发病率和死亡率。社区获得性肺炎是全世界65岁及以上人群的第六大死亡原因。在发达国家，成人CAP的预计发病率为0.2 - 1.1%，死亡率为2 - 14%。Bjamason等人的一项基于CAP人群的研究报告称，每年需要住院治疗的CAP为每1000名成年人27例。4岁以下儿童和60岁以上人群的发病率较高，每1000人中有12例以上，但在成年人中，发病率通常为每年每1000人中5.2至7.1例。在低收入和中等收入国家，儿童死亡率和成人因肺炎住院的人数更高。由于与呼吸道进行性功能障碍和/或免疫力减弱相关的生理变化，中国老年CAP患者中GNB患病率为72.6%。
根据在非洲医院进行的研究，CAP与成人住院病人住院死亡率增加6 - 15%有关。社区获得性肺炎是成年人住院和死亡的最常见原因，在肯尼亚占10%，在尼日利亚占11.9%，在埃塞俄比亚占17%，在马拉维5.1万例入院，其中1万例死亡。来自撒哈拉以南非洲的流行病学报告也揭示了该病的高发病率和死亡率，估计每年有400万例和20万人死亡。肺炎是埃塞俄比亚五岁以下儿童死亡的主要原因之一，占所有死亡人数的28%。非洲以前的报告显示，在CAP中GNB患病率在埃塞俄比亚为49.7% - 56.7%，坦桑尼亚为83.1%，苏丹为76.2%。
医院获得性肺炎是世界上第二常见的医院感染，占住院患者的0.5至1.7%，也是所有医院感染中死亡的主要原因。HAP的发生率为每1000名住院患者中5 ~ 20例或更多。Tassew等人在埃塞俄比亚的一项研究中，住院患者HAP为常见感染类型，占24.7%。呼吸机相关肺炎是重症监护病房(ICU)最常见的医院感染，占ICU感染总数的25%。肯尼亚的一项研究报告称，在92例临床肺部感染的患者中，VAP患病率为54.4%。在一项大型队列研究中，ICU患者的HAP和VAP分别为82%和38%，增加30天内死亡风险。大多数细菌性HAP/ VAP50-80%是革兰氏阴性菌引起的。在美国和欧洲，ICU患者因GNB引起的HAP和VAP分别为61.5和76.1%。一项针对埃及儿童的研究显示GNB在HAP和VAP中更为普遍(分别为91.67和87.8%)。在伊朗，GNB在HAP和VAP中分别占72.2和84.6%。冯德胜等人在中国的一项回顾性单中心分析研究中报道了与GNB相关的HAP死亡率为14.5%。此外，在HAP和VAP中越来越多地分离出MDR、广泛耐药(XDR)和泛耐药(PDR)细菌，尤其是GNB，与死亡率超过50%有关。
病原学
最近，一些关于细菌性肺炎的研究发表了。研究纳入并总结了研究的参与人数、年龄类别、肺炎类型(CAP、HAP和VAP)、标本来源以及进行培养和抗微生物药敏试验的研究(表1和表2)。在对CAP病原学的研究中，GNB占49.7 - 83.1%，常见病原为肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌和大肠杆菌(表1)。一些研究中GNB高患病率与样本量、地理位置、研究时期、研究人群、呼吸道菌群标本污染等因素的变化有关。MDR-GNB引起的VAP已成为一个重要而棘手的临床问题。对VAP患者的研究报道GNB患病率为76.13 ~ 95.3%，其中铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌菌株具有高MDR倾向](表2)。
GNB的耐药情况
GNB的耐药因地而异，研究报告老年患者和VAP各年龄段均有高耐药率。这可能与老年人对抗生素的暴露增加以及VAP相关医院地区MDR-GNB的高发生率有关(表1和表2)。在一项对老年CAP门诊报告的耐药分析研究中，大肠埃希菌(42.9%)和肺炎克雷伯菌(25.0%)中检测到ESBL产生株。一项针对埃塞俄比亚成人CAP患者的研究显示，肺炎克雷伯菌、寻常型疟原虫和流感嗜血杆菌的耐多药流行率为100%，大肠杆菌为90%，奇异变形杆菌菌株为83.3%;耐药GNB占VAP的45-70%，是ICU医生每天面临的挑战。一项VAP患者的流行病学研究报告了72.1%的MDR-GNB。
为什么肺炎病原学转向GNB?
社区中的大多数人，特别是低收入国家的大多数人，从当地药店购买廉价和免费获得的抗生素，并在非处方的情况下使用抗生素，导致无效杀死病原体、治疗失败和耐药菌存活，这增加了GNB的耐药率。感染控制差、抗菌药物管理不足、针对GNB的疫苗覆盖率有限、作为耐药GNB通过医院污水传播到社区的高风险、通过可传播基因(作为耐药基因的载体或储藏库)获得更高的耐药性、共病条件增加、老龄化以及导致严重疾病的高侵袭毒力等因素都是GNB定植的原因。
MDR - GNB的危险因素
根据研究报告，MDR-GNB引起的肺炎可在社区或医院环境中获得，其危险因素包括长时间住院、既往MDR-GNB定植或感染、环境中耐药菌、入住ICU史、机械通气和手术干预、高龄、既往抗生素使用史、有基础肺部疾病(如慢性阻塞性肺疾病和支气管扩张)、糖尿病、免疫抑制疾病(如艾滋病毒和恶性肿瘤)、既往住院和慢性酒精中毒的患者中也很常见。此外，肠内营养不良和使用碳青霉烯类药物是PDR鲍曼不动杆菌诱导的VAP的重要危险因素。
致病机理:在传播、定植、粘附和入侵方面，毒力起决定因素的作用
革兰氏阴性细菌性肺炎可通过从上呼吸道或胃肠道部分(GIT)吸入细菌、吸入气溶胶，从泌尿道、GIT等远端部位的血行扩散或感染大肠杆菌和铜绿假单胞菌的肺部进入肺泡获得。此外，来自GIT的细菌易位最近被认为是获得肺炎的一种机制。在这些途径中，误吸是引起HAP和CAP的常见原因。大约45%的健康成年人在睡眠时吸入口咽细菌，意识障碍、呼吸道器械和/或机械通气患者也可能发生细菌异常吞咽。
细菌易位是胃肠道存活菌群或肠道微生物通过上皮粘膜从肠腔逃逸到肠系膜淋巴结，然后可能进入肺的一种发病机制。迁移的生物体可能是肺炎的原因，或者它们可能导致防御机制的变化，使宿主变得难以清除肺部的细菌炎性介质，免疫抑制、癌症或烧伤患者可能会发生这种情况。
在酗酒、糖尿病、肺部疾病或使用吸入装置的患者中，GNB定植随着之前使用抗菌药物而大幅增加。在巨噬细胞中，黏附素、侵袭素、分泌分子(如效应器和细胞外基质)、外膜囊泡、毒素、胶囊、毛丝、鞭毛、由外膜受体、质周结合蛋白和内膜ABC转运蛋白组成的铁获取系统以及生物膜的形成都有助于疾病的发生。其中一些过程，如黏附素在染色体中发现，而其他过程如质粒，在可移动的遗传成分中发现。例如，铁载体是一种致病因子，它允许细菌通过与正常菌群竞争铁来适应宿主并在宿主中生存。粘附素是细菌表面结构，促进粘附上皮细胞，菌毛，纤毛，胶囊，弹性蛋白酶产生，宿主因子如表面蛋白和多糖，以及环境因子如pH值和呼吸道分泌物中均有黏蛋白的存在。营养不良、严重疾病、气管插管、术后状态均可增加GNB的定植。
插管时间过长，气管导管内表面会形成生物膜，导致病原体持续存在，治疗失败。GNB通过鞭毛运动穿过连接的毛孔侵入细胞和相邻的肺泡间隙，引起中性粒细胞聚集和细胞因子释放，导致免疫系统激活和炎症反应。由于内毒素的作用，这种炎症反应是引起发热、寒战、乏力、血压变化，甚至休克的主要原因。中性粒细胞、细菌和渗出液从附近的血管渗漏充满肺泡，引起呼吸困难，由于氧运输障碍，严重肺炎引起缺氧，导致过度换气和死亡。
诊断的挑战和进展
准确的肺炎诊断对于确定疾病病原体和制定有效的治疗和预防策略至关重要。目前肺炎的诊断主要依据患者的病史、咳嗽、发热、脓痰、听诊、急性肺浸润、呼吸困难等临床症状和体征。胸部x线和CT是诊断肺炎常用的影像学技术。单纯根据临床检查确定肺炎病原学是不可能的;相反，实验室鉴定细菌必须获得最佳标本。正常呼吸道菌群污染导致无法获得高质量的痰液，经支气管吸取物具有良好的安全性，儿童和老年人难以获得痰液等都构成了挑战。常规培养、细菌鉴定和抗菌药物敏感性试验需要不同的标本，需要标本处理，检出率差，周转时间长，最长可达48-72小时。
近年来，分子诊断试验和/或核酸检测试验已被用于细菌性肺炎的诊断。快速的病原体分子检测可以最大限度地减少广谱抗生素在重症CAP、HAP和VAP中的经验性使用，但由于当地治疗指南和耐药基因的差异、基因型和表型之间的差异、新的耐药机制的不断发现，以及潜在的未知机制的存在，这可能会导致分子技术的假阴性结果。Kitsios等人在关于机械通气患者细菌性肺炎病原学诊断的一项研究报道，利用微生物DNA测序加强病原体检测可以改善基于细菌培养的诊断，测序图谱与宿主反应相关，并为个性化靶向治疗和抗菌药物管理提供了更多机会。多重聚合酶链反应(M-PCR)已成为直接从痰液和血液中快速诊断细菌性肺炎的有效方法。最近的一项前瞻性研究利用M-PCR检测了95例VAP患者支气管肺泡灌洗液或支气管吸取物中的细菌病原体，发现M-PCR系统的整体敏感性为80%，特异性为99%，鉴定GNB的灵敏度较好(90%)。Bio Fire Film-Array下呼吸道试剂盒是一种FDA批准的检测方法，可从痰液和支气管肺泡灌洗液中检测细菌和抗菌素耐药标记基因。与基于培养的方法相比，它具有更短的转复时间，对CAP或VAP严重感染者更有利，因为这些危重症患者常规接受广谱经验性治疗，可改变40.7%的患者的抗生素处方。
GNB的耐药性机制
无论是社区还是高级别医院，对抗菌药物的耐药性都在增加，这与在医院环境中变化及强抗菌作用下耐药性持续产生尤其相关，MDR(耐至少三种或三种以上抗菌类中的一种药物)、XDR(耐至少两种或更少抗菌类中的一种药物)，甚至PDR菌株(耐所有目前用于治疗的抗生素)，以上耐药菌产生导致抗生素治疗失败，增加死亡率和发病率，并对细菌感染的诊疗费用产生显著影响。抗微生物耐药性可以是由编码细菌固有抗生素耐药性的基因产生的先天耐药性，也可以是由于来自环境的选择性抗生素压力而获得的耐药性，也可以是反映细菌生态位的适应性耐药性，包括环境诱导的遗传变化。抗生素耐药的机制包括药物的靶标改变、细菌的不渗透性、绕过药物、药物外泄、生物膜形成和遗传相关的变化，如突变和质粒介导的耐药基因转移。此外，GNB对抗生素具有耐药性，其外膜发生改变，如孔蛋白突变，产生β -内酰胺酶、碳青霉烯酶和氨基糖苷修饰酶(磷酰化、腺苷化和乙酰化酶)，并增加跨膜外排泵的表达。
亚历山大·弗莱明于1929年首次发现革兰氏阴性物种对β-内酰胺抗生素的耐药性。现在，GNB对β-内酰胺类药物的耐药性常被研究，这是由于β-内酰胺酶的产生，如活性位点丝氨酸β-内酰胺酶(A、C和D类)和B类金属β -内酰胺酶，它们利用活性位点锌离子与亲核氢氧化物协调，介导环开。内酰胺酶在质周空间形成，再渗透到细菌有机体后使抗生素失活，并打破四元β-内酰胺环的酰胺键，通过水解使分子的抗菌素活性分子失活。HAP和VAP患者中高度耐药的绿脓、A鲍曼不动和肺克在其染色体上编码质粒介导的AmpC b-内酰胺酶，这些酶水解头孢菌素、单环β-内酰和头霉素，以及A类KPCb-内酰胺酶的表达，使其对碳青霉烯类耐药。此外，与铜绿假单胞菌对亚胺培南和美罗培南等碳青霉烯类耐药相关OprD损失以及药物外排泵系统产量的增加，作为获得性或固有耐药库的一部分，能够在药物作用前输出各种底物，GNB的周质转移到周围环境。
生物膜-介导的耐药性
生物膜是紧紧附着在生物或非生物表面的微生物的聚集体，包裹在细胞外聚合物物质基质中，可以对基因表达、蛋白质合成、生长速度和代谢活动显示新的特征，从而促进不可逆地嵌固在任何物体表面。基质通过以下过程产生抗生素耐药性:缓慢的抗生素渗透、染色体编码耐药基因的表达或持久细胞的发育、细菌生长速度和代谢活动的变化、营养物质耗尽和/或废物积累导致的微环境改变，这些物质会拮抗抗生素的作用，甚至抵消宿主的免疫力。在机械通气患者中，气管插管时存在生物膜，生物膜是医院环境中持续存在的导致VAP的耐药病原体(如绿脓和鲍曼)的储存库。
最新的治疗和展望
抗生素是细菌性肺炎的首选治疗方法，抗生素的选择取决于肺炎的性质、微生物和个体的免疫状态。在随机双盲试验中，奥马多环素、利福霉素和德拉沙星在治疗成人社区获得性细菌性肺炎方面不劣于莫西沙星。肺炎病例中抗菌素耐药性的持续传播使得经验性治疗MDR-GNB非常困难。James等人对治疗耐药GNB引起的HAP和VAP的新抗生素进行了综述，报道称头孢他啶阿维巴坦对碳青霉烯耐药肠杆菌科(CRE)和MDR绿脓杆菌具有良好疗效。最近的试验报道，头孢地尔、硫酸头孢洛扎/他唑巴坦、头孢他啶/阿维巴坦、亚胺培南/西司他丁/雷巴坦联合用药作为MDR革兰氏阴性医院性肺炎患者的潜在选择，在临床疗效和全因死亡率方面不低于大剂量、长时间输注美罗培南等碳青霉烯类药物。
在ICU机械通气过程中，抗生素雾化治疗已被广泛应用。一项针对在ICU中患者确诊MDR-GNB VAP治疗的单中心双盲研究报告，阿米卡星雾化治疗成功根除了现有的MDR-GNB，不引起阿米卡星新耐药性或肾功能不全。粘菌素是MDR-GNB感染的最后手段，特别是铜绿假单胞菌、鲍曼杆菌和肺炎克雷伯菌。在MDR-GNB引起的HAP危重患者中，包括碳青霉烯耐药菌株，辅助雾化粘菌素治疗的疗效不低于静脉粘菌素治疗，临床失败率较低。
体外实验用动物模型评估了噬菌体靶向治疗GNB MDR菌株的潜力，发现噬菌体具有较高的传染性，在体内有效治疗需要多种噬菌体剂量。在小鼠模型中发现了新的治疗方案，如PlyF307噬菌体对抗MDR鲍曼氏杆菌，VTC- CBPA43噬菌体对抗强毒性肺炎克雷伯菌，PlyPa91和vB_PaeP_PA01EW噬菌体对抗P铜绿假单胞菌以及Abp95溶性肌病毒噬菌体对抗多基因型碳青霉烯耐药鲍曼氏杆菌。十三肽菌素是一种非核糖体脂肽，对内膜外小叶上的革兰氏阴性肽聚糖前体脂质II具有选择性杀菌活性，并破坏质子动力。
在小鼠感染模型中，Odilorhabdins也显示出对GNB(包括CRE)的抗菌活性，通过与小核糖体亚基结合在一个普通抗生素未利用的位点，从而导致错误编码、氨基酸错误结合，并绕过干扰蛋白质合成的过早终止密码子。聚群感应抑制剂可与其他抗生素如异丁基- 4,5 -二羟基- 2,3 -戊烷-二酮(DPD)和苯基-DPD、庆大霉素和小分子一起用于对抗生物膜介导的耐药。最近的一项研究发现，maipomycin A是一种新型天然化合物，对致病性GNB具有很好的抗生物膜活性，它可以作为增效剂增强粘菌素对鲍曼氏杆菌的作用。在抗菌素治疗失败或当前治疗引起耐药性的情况下，铁螯合治疗可降低耐MDR-GNB的增长，特别是在HAP/VAP中可增强抗菌素活力。
GNB疫苗试验
即使在常规免疫计划中引入了肺炎疫苗，低收入国家的所有人都接种疫苗是应对肺炎的共同挑战。虽然没有获得许可的疫苗用于临床防治耐药菌，但在疫苗接种方面有了新的进展。肺炎克雷伯菌的多糖胶囊曾被用作开发治疗药物的目标
以及治疗耐碳青霉烯肺炎克雷伯菌感染的疫苗。最近的一项小鼠模型试验表明，含有YidR重组蛋白的新疫苗在预防肺炎克雷伯菌病方面具有良好的疗效。临床研究报道，肺炎克雷伯菌生物结合物具有免疫原性和有效性，保护小鼠免受2株hvKp株NTUH K-2044和ATCC 43816的致命感染。Kumar等人评估了重组肺炎克雷伯菌FyuA对BALB/c小鼠肺部感染的潜力，发现免疫产生体液和细胞介导的反应，对致命剂量的细菌感染给予保护。一项随机临床试验评估了在机械通气非手术ICU患者中接种重组IC43 100 μg疫苗预防潜在致死的铜绿假单胞菌感染，结果发现该疫苗具有免疫原性和良好的耐受性。一种含有营养不良菌株的活疫苗，该菌株缺乏参与d -谷氨酸生物合成的关键酶(细菌细胞壁的结构成分)，可提供黏膜免疫和对铜绿假单胞菌引起的致命肺炎的保护。
机会性GNB-嗜麦芽窄食单胞菌在肺炎中的作用
嗜麦芽窄食单胞菌是一种需氧、非发酵和环境MDR-GNB，出现在免疫功能低下的个体中，并导致严重肺炎。由于其在呼吸器械中具有生物膜形成和部位粘附的能力，以及其固有的和获得性的对各种抗生素的耐药使治疗困难，导致ICU危重患者发生HAP。近期研究显示嗜麦芽窄食单胞菌引起的VAP发生率为0.27 ~ 0.93%。它引起严重出血性肺炎，据报道死亡率为100%。有研究报道，老年癌症患者使用不适当的抗生素治疗后，嗜麦芽窄食单胞菌肺炎的死亡率较高。嗜麦芽单胞菌引起的出血性肺炎是血小板减少、长期中性粒细胞减少等血液恶性肿瘤患者死亡的重要危险因素。目前，替加环素是甲氧苄啶-磺胺甲恶唑和氟喹诺酮类药物治疗嗜麦芽单胞菌引起的VAP的一种很有前景的替代药物，但其对现有抗生素的耐药性增加了。
结论
在世界范围内，GNB在肺炎患者中的流行范围为49.7%至95.3%。在最近发表的导致肺炎的研究中，主要的MDR-GNB是鲍曼不动杆菌、肺炎克雷伯菌和铜绿假单胞菌，鲍曼杆菌尤其在VAP患者中被分离出来。在老年人群中MDR-GNB的患病率较高，既往MDR-GNB感染、长时间住院、入住ICU、机械通气、手术干预、既往抗生素使用史、共病、慢性酒精中毒和肠内营养不良均为危险因素。虽然GNB的耐药模式因地而异，但在全国所有研究中，它们对常用抗生素的耐药几乎相似。氨苄西林、四环素、阿莫西林-克拉维酸在CAP中耐药占多数，而在VAP中耐药的是头孢菌素、碳青霉烯类。嗜麦芽单胞菌具有生物膜形成、呼吸设备部位粘附、固有耐药机制和获得性耐药机制，成为重症患者HAP的严重原因。微生物DNA测序、M-PCR和Bio Fire Film-Array下呼吸道试剂盒基因监测最近被应用于细菌性肺炎的检测。应采用基于PCR的新技术早期检测耐药基因，可以克服高耐药基因在细菌间的传播。由于MDR和PDR革兰氏阴性菌株增加，使治疗更加复杂，可能导致高发病率、经济损失和死亡率。为此，应该开发新的、有效的、临床副作用最小的联合疗法，针对耐药基因的抗生素，抗生素膜剂，以及涉及基因疫苗或病原体特异性淋巴细胞的方法，特别是针对PDR菌株的疫苗。
