元至正十七年（1357 年），红巾军首领徐寿辉的丞相倪文俊谋反未遂，被元帅陈友谅杀死。自此，陈友谅成了徐寿辉部的实际领导者。
至正二十年（1360 年）五月，陈友谅攻取朱元璋占据的太平（今安徽当涂），气焰甚盛，乃派人杀死徐寿辉，在长江边上的采石称帝，国号汉，年号大义。
陈友谅称帝后，亟谋消灭朱元璋，以去除心腹大患。于是，他刚刚登基便麾众北上，直攻应天。为保万全，陈友谅还联合割据江、浙一带的张士诚夹攻朱元璋的大本营——应天府（今江苏南京）。
大敌当前，江东震恐。朱元璋急召众谋士武将商议对策，众人议论纷纭，有人主张投降，有人主张弃城退守钟山，有人主张不战而逃……唯独谋士刘基朝朱元璋瞪眼，却不说话。朱元璋会意，便把刘基召入内室而问计，刘基说：“先斩主降及奔钟山者！”
朱元璋也不同意众人的主张，便问：“先生计安出？”
刘基道：“天道后举者胜。吾以逸待劳，何患不克！明公若倾府库以开士怒，至诚以固人心，伏兵伺隙击之，取威制胜，以成王业，在此举也。”（《续资治通鉴·元纪三十三》）
当时，陈友谅的舟舰十倍于朱元璋，且已攻占太平、采石，应天府危在旦夕。昔时朱元璋即是先占领太平、采石，而一举攻克应天的。
陈友谅虽然人多势众，但刘基认为，他们远来疲弊，我方正可以以逸待劳，设伏兵袭击之，从而出奇制胜，后发制人。所以他劝朱元璋广散资财，开诚布公，以结众将士之心。
朱元璋闻言称善，遂决定与陈友谅会战。
在研究具体战略战术时，有人建议先攻太平，以牵制陈友谅，朱元璋认为不可。因为太平城堡坚固，壕宽堑深，陆兵攻之，必不能破；水军攻之，则陈友谅水师是朱元璋的十倍，且据上游，更难奏功。
有人劝朱元璋率兵迎击，朱元璋道：不可！敌知我出，若以偏师来战，而以舟师顺流直趋建康，半天时间即可抵达。我引军回救，当需一日，百里趋战，兵法所忌（《孙子·军争篇》，原话为：“百里而争利，则擒三将军。”）非良策也。
其实，朱元璋已成竹在胸。他否决了诸将的计议后，派人通知屯于婺、衢（即婺州、衢州，今浙江金华、衢州）的大将胡大海进攻陈友谅之信州（今江西上饶），以牵制陈友谅的大军，使其有后顾之忧。
然后，朱元璋又密召部将康茂才，令其写诈降信给陈友谅，约为内应。康茂才与陈友谅是旧交，康茂才家的门卫，过去曾为陈友谅做过事，朱元璋对此了然于心，所以才想出诈降之计，利用康茂才将陈友谅引诱到其伏击圈中来。
康茂才依计而行，派其门卫将信送至陈友谅军中。陈友谅得信，以与康茂才有旧，毫无疑心，欣喜非常，问：“康公在什么地方？”
门卫答道：“守江东桥（在秦淮河入长江之口处）。”
陈友谅问：“江东桥是石桥还是木桥？”
“木桥。”门卫道。
陈友谅误认为朱元璋的部将皆惧于其兵威，已是众叛亲离，便信之不疑，赐其酒食，放他回去，让他告诉康茂才，大军一到桥边，则大喊“老康”，康茂才便起事，里应外合，消灭朱元璋。
这门卫回去向朱元璋如实禀报，朱元璋乃命李善长率人连夜将江东木桥拆掉，换上铁石桥，又命部将张德胜在江东桥附近筑虎口城以守之。
之后，朱元璋命大将冯国胜、常遇春率帐前五翼军三万人伏于石灰山（即今南京市北之幕府山，北临长江，为南京的门户）侧，大将徐达率兵列阵于南门之外，杨璟屯兵大胜港（在今南京兴中门外），朱元璋则亲率主力屯于卢龙山（在今南京西北二十里处），号令各军看自己的旗号行动，敌人到来，则举红旗；举黄旗，则伏兵齐出，袭击敌军。
至正二十年（1360 年）闰五月初十，陈友谅的舟师进入了大胜港。因大胜港狭窄，仅能容三只船通过，舟师一时难以全部通过，陈友谅乃退出大胜港，驶入长江，沿江直趋江东桥。
至江东桥后，陈友谅见桥为铁石桥，不是木桥，大为骇疑，连呼“老康”，并无应者，方知上当，忙与其弟陈友仁率舟千余艘开往龙江，令万人登陆立栅。
时值盛夏，暑气蒸腾，闷热异常，朱元璋部下汗流浃背，皆欲出击，朱元璋道：“天将大雨，敌军将在营中吃饭，应当乘雨击之。”
当时天上无云，朱元璋说天将下雨，诸将皆不相信。转眼间，云起东北，须臾大雨滂沱，朱元璋令举红旗，并令大军乘雨攻陈军之栅栏。双方刚交战，雨突然停了，朱元璋又令举黄旗，冯国胜、常遇春率伏兵突起，陈军大乱。徐达、张德胜、朱虎也各率部杀来，内外合击。陈友谅部兵力虽众，但在朱元璋伏兵的袭击下，早已乱了阵脚，纷纷逃回舟中。谁知屋漏偏逢连夜雨，适值潮退，舟船搁浅，寸步难移，朱元璋麾军痛杀，陈友谅军被杀、溺死者不计其数，被俘二万余众，其将张志雄、梁铉、喻兴、刘世衍等投降，陈友谅乘小舟逃脱。
朱元璋缴获巨舰百余艘，实力大增。在陈友谅的坐舰的卧席下，朱元璋发现了康茂才的诈降书，不禁笑道：“愚蠢至此，太可笑了！”
应天之战，是朱元璋与陈友谅的关键一战。此战中，朱元璋利用陈友谅旧交诈降、设伏，从而掌握了战争的主动权。从他料定天必下雨这一细节来看，他对天时、地利诸影响战争的要素，皆做了精心研究，对此役的准备可谓处心积虑。
与陈友谅相约夹攻应天的张士诚坐观陈友谅兵败，迟迟不敢进兵，果然像刘基说的那样，是个胸无大志的“自守之虏”。若张士诚与陈友谅竭诚联手，则胜负未可预料，历史上或许不会有“大明”一朝了。
