1939年日军对蒋介石的老家浙江溪口奉化发动了大规模轰炸，蒋介石的原配妻子毛福梅在这场轰炸中丧命。

儿子蒋经国得知消息悲痛欲绝，请求父亲在老家为母亲立一座祠堂，以“纪念母亲的伟大”，但却遭到了蒋介石的无视。

此时的蒋介石经过西安事变被囚禁得宋美龄全力营救后，对宋美龄更加信任，为了顾及宋美龄的感受，面对儿子的请求，他选择了无视。

这在后来不仅成为了蒋经国心底的一根刺，也成为了他和宋美龄之间不和的根源所在。

而蒋介石也敏锐察觉到儿子和妻子之间的矛盾，并为此做出了努力。40年代初期，在蒋介石的努力下，蒋经国和宋美龄之间的关系也曾得到缓和。

但是在家族利益和所谓党国利益冲突时，宋美龄同蒋经国之间的矛盾又到了激化甚至不可调和的地步。

1948年，国民党经济崩溃，通货膨胀严重，官员贪污成风，老百姓生活困苦，民不聊生，蒋经国为改变这种现状，向父主动请缨，在上海掀起了“打老虎”（也就是打击巨商、富户、大官僚）行动。

打虎行动在短期内稳定了经济形势，但最终还是功亏一篑。因为归根结底，蒋经国无法触动四大家族本身的利益。

“打虎”行动的落马者，孔祥熙长子孔令侃，在宋美龄的奋力死保下被释放。“打虎”失败，蒋经国黯然离开上海，无人再信他能力挽狂澜。

1949年国民党因贪腐而失去民心进而失去大陆，这样的惨痛，蒋经国始终耿耿于怀。

不同于可以被调和的家庭矛盾，政治立场上的对立，成为蒋经国和宋美龄之间不可跨越的鸿沟。

这鸿沟在国民党败退台湾后依然存在。

国民党退到台湾之后，已过知天命之年的宋美龄尽管不再在政坛上担任要职，但是她还要在朝政中参与人事的决策。这引起了国民党内一些要员的反感，蒋经国本人对宋美龄的种种做法意见最大，但碍于其父蒋介石而敢怒不敢言。

1975年4月5日，蒋介石病逝后，蒋经国接班掌管大权，决心自己独当一面，开创一个属于他自己的时代。此刻，宋美龄在台美关系上仍居一言九鼎的地位，但其在台政治权力中心的地位和影响已明显逐步受挫。

据蒋介石私人医生熊丸回忆：“经国先生与夫人（指宋美龄）对政治、外交的意见严重不一致。夫人便对经国先生说：‘好，如果你坚持己见，那就全由你管，我就不管，我要走了。’自此夫人便到美国纽约，一直都不回来。而经国先生的个性也很强，他决定的事情便一定要办到，所以也不大管夫人的意见。”

而有关于此，蒋介石生前其实早有预料，宋美龄没有生育子女，蒋介石认为是一大遗憾，蒋介石日记记载，为了巩固宋美龄在蒋家的地位，蒋介石立下遗嘱，嘱咐他的两个儿子，他俩只有一个母亲——宋美龄。

如此蒋介石还觉得不够，又亲自修订家谱，在他修订的家谱中，他的原配夫人毛氏也就是蒋经国的生母，变为蒋母的义女，而宋美龄成为他唯一合法妻子，他的两个儿子的合法母亲。由此足见蒋介石树立宋美龄在蒋家地位的苦心。

不过蒋介石去世仅5个月后，宋美龄即乘专机离开台湾，飞赴美国。1986年5月，也就是蒋经国过世的前两年，宋美龄曾有过一次返台，主要是出席台北举行的“蒋介石百年冥诞”纪念活动，并陆续发表长文“我将再起”、“所思所感”，被外界解读为宋美龄仍有志于政坛的呼风唤雨，但其实这时的宋美龄已经是年近九十的老人。

1991年宋美龄再次离台赴美，并从官邸带走了多达100多箱的行李，之后极少回台湾，长期居住于美国纽约直到去世。