编者按：

肝细胞癌（HCC）作为全球最常见的恶性肿瘤之一，其高致死率使得寻找有效的治疗方法成为临床研究的重点。经导管动脉化疗栓塞术（TACE）因其独特的优势已成为中晚期肝癌的首选治疗方法之一。近年来，TACE联合系统治疗（包括分子靶向治疗和免疫治疗）的研究逐渐增多。这种联合治疗模式旨在通过多途径、多靶点的综合干预，更有效地控制肿瘤生长，减少复发与转移，并延长患者的生存期。在近期召开的第十届“丝路肝病”学术会议上，西安交通大学第二附属医院贾晓黎教授分享了《肝癌TACE治疗的优势与局限》专题报告，本刊特将精华内容整理成文，以飨读者。

当前，HCC治疗观念已发生深刻变革，从传统的单一手术模式全面转向集手术切除、消融技术、肝移植、TACE、靶向治疗、免疫治疗及系统治疗于一体的多维度、多学科综合治疗策略。这一转变在最新发布的《原发性肝癌诊疗指南（2024年版）》[1]中得到了明确阐述，彰显了肝癌治疗领域对个体化、精准化及全面化治疗方案的重视与追求。

TACE是中期HCC最常用的治疗方法，也适用于不可切除的早期HCC患者和肝功能受限晚期疾病患者。TACE治疗存在很多优势[2,3]，创伤小，仅通过皮肤穿刺一个小口，将导管直接插至肿瘤的供血动脉，注射化疗药物及栓塞剂，患者全程清醒，术后恢复快；药物在肿瘤供血动脉定向给药，局部药物浓度约为静脉化疗的200倍以上，疗效确切；局部化疗药物极少进入血液循环，对正常组织的损伤小、副作用小，可反复治疗；可以控制肿瘤所致的顽固性疼痛，刺激机体正常的免疫反应对抗肿瘤；可用于肝癌病灶破裂出血或疼痛明显，无法手术的情况。

HCC的TACE治疗虽然效果显著，但单一TACE治疗远期疗效不理想，复发和转移风险较高，还可能会出现原发性耐药和继发性耐药，导致肿瘤进展或缓解持续时间短。2022年BCLC分类的最新更新将中期（BCLC B期）根据肿瘤负荷和肝功能分为三个亚类（表1），BCLC B期患者基数庞大且具有高度异质性，如各不相同的临床特征、肝功能、体力活动状态、肿瘤负荷等。因此，TACE治疗的预后个体差异较大，客观缓解率为40%~80%，总体生存时间13~48个月不等[4,5]。

表1. 2018版及2022版BCLC分期的治疗方式决策及生存预测情况

（源自讲者幻灯）

为了提高治疗效果和生存率，TACE常需与其他治疗方法联合应用，TACE联合系统治疗（包括分子靶向治疗和免疫治疗）已被证实能更有效地控制肿瘤生长，减少复发与转移，并延长患者的生存期。联合疗法是治疗HCC不断增长的研究领域，尤其在晚期HCC中，联合治疗和多学科综合治疗（MDT）得到更多的推荐和重视[6]。

TACE联合RFA的长期结局尚未确定。一项队列研究[7]分析了2006年10月至2009年6月的一项成人早期HCC Ⅲ期随机临床试验的长期随访数据。189例参与者以1∶1的比例被随机分配至TACE-RFA组或RFA组，TACE-RFA组先行TACE，2周后行RFA。在试验结束后约6年接受随访，主要观察指标为总生存期（OS）和无复发生存期（RFS）。TACE-RFA组的OS显著优于RFA组（HR：0.55；95%CI：0.39~0.78；P=0.001），TACE-RFA组的RFS显著优于RFA组（HR：0.66；95%CI：0.49~0.89；P=0.007）（图1）。

图1. TACE联合RFA和RFA组的总体和无复发生存曲线

（源自讲者幻灯）

在这项队列研究中，TACE联合RFA比单独RFA有更好的OS和无进展生存期（PFS）。RFA可降低肿瘤细胞的整体耐药性，提高通过TACE递送化疗的有效性，允许更高浓度的化疗药物积聚在肿瘤血管床附近。当TACE先于RFA时，它优先靶向并破坏位于外围的肿瘤细胞，从而减少随后RFA期间的血管散热器效应。该疗法对超过3 cm的较大病灶特别有效，在TACE后4周内进行RFA时，中央坏死会更彻底。特殊部位肝癌（如高位膈顶，临近肝内重要结构和肝外重要脏器），TACE+消融可以达到更好的局部控制率。

超过70%的HCC患者在诊断时为晚期，不适合切除、移植和消融等治疗，然而，靶向全身治疗为晚期HCC患者带来了希望（图2），酪氨酸激酶抑制剂目前被推荐为晚期HCC的一线治疗药物。

在2018年引入仑伐替尼（LEN）之前，索拉非尼是HCC治疗的主要药物。2012年SPACE研究亚组分析表明[8]，TACE联合索拉非尼较单索拉非尼在亚洲人群的生存获益更明显。2015年一项对亚洲患者的TACE联合索拉非尼治疗HCC单臂试验[9]结果表明，TACE联合索拉非尼治疗BCLC B期HCC，中位疾病进展时间（TTP）达到13.6个月，3年生存率86.1%。2019年一项比较HCC患者TACE联合索拉非尼与单纯TACE的随机、多中心前瞻性研究[10]表明，TACE联合索拉非尼较单TACE，PFS延长11.7个月；OS无改善，不良反应相对较多。

图2. TACE+靶向治疗的相关研究

（源自讲者幻灯）

2021年一项多中心、随机、开放标签Ⅲ期临床研究[11]，比较了LEN-TACE与LEN单药治疗晚期HCC的临床疗效。在中位随访17.0个月后，LEN-TACE组的中位OS显著较长（17.8个月 vs. 11.5个月；HR：0.45；P＜0.001）。LEN-TACE组和LEN组的中位PFS分别为10.6个月和6.4个月（HR：0.43；P＜0.001）。LEN-TACE组患者有更高的客观缓解率（54.1% vs. 25.0%，P＜0.001）,TACE联合LEN可改善HCC患者的临床结局。

局部区域疗法在肿瘤微环境（TME）内诱导特定的物理和化学变化，TACE已被证明会影响TME内的肿瘤血管生成、间质液压力（IFP）和免疫功能。TACE后肿瘤坏死组织释放大量肿瘤抗原，从而增强抗肿瘤免疫反应。靶向药物给药后，局部肿瘤血管趋于正常化，促进局部免疫细胞浸润，将免疫抑制的“冷瘤”转化为免疫原性的“热瘤”，增强了对免疫治疗的反应。

CHANCE001研究[12]是国内外首个TACE联合靶向免疫治疗的基于真实世界的多中心研究。研究纳入了2018年1月至2021年5月接受TACE+PD-（L）1阻断剂+分子靶向治疗（MTT）（联合组，n=376）或单纯TACE治疗（单药治疗组，n=450）的826名HCC患者，两组均以晚期疾病人群为主（65.8% vs. 66.2%）。结果显示，与单独TACE相比，联合组显著改善了中晚期HCC患者的PFS、OS和客观缓解率（ORR，60.1% vs. 32.0%；P＜0.001），同时具有可接受的安全性。

CHANCE2201研究[12]纳入了2018年1月至2022年12月接受TACE+免疫检查点抑制剂（ICI）+抗VEGF抗体/TKI（TACE-ICI-VEGF）或仅接受ICI+抗VEGF抗体/TKI（ICI-VEGF）的1244例晚期HCC患者，比较TACE联合靶免治疗与单纯靶免治疗在晚期HCC中的疗效。结果显示，TACE联合靶免治疗组的中位OS显著改善（22.6个月 vs. 15.9个月，P＜0.0001）,中位PFS更长（9.9个月 vs. 7.4个月，P＜0.0001）。TACE联合靶免治疗组总体AE发生率更高（71.4% vs. 55.9%），但3~4级AE的发生率相似（21.9% vs. 17.9%）。

CHANCE2221研究[12]纳入了2018年1月至2021年5月接受TACE联合卡瑞利珠单抗和阿帕替尼（联合治疗组）或单独使用TACE（单药治疗组）治疗的中度或晚期HCC患者，比较TACE联合靶免治疗与单纯TACE治疗在中晚期HCC中的疗效。结果显示，联合治疗组的中位OS、PFS和ORR显著高于单药治疗组[中位OS：24.1个月 vs. 15.7个月，P=0.008；中位PFS：13.5个月 vs. 7.7个月，P=0.003；ORR：59.5%（50/84）vs. 37.4%（55/147），P=0.002]。联合治疗组和单药治疗组的3级或4级不良事件发生率分别为16.7%和8.2%。

EMERALD-1是一项前瞻性、随机、对照Ⅲ期研究[13]，研究纳入不符合切除、消融或移植条件、无大血管浸润（MVI）或肝外扩散（EHS）且具有Child-Pugh A或B7肝功能的616例HCC患者，比较度伐利尤单抗（Durva）+贝伐珠单抗（Bev）+TACE联合治疗与单独使用TACE的疗效。患者按1：1：1比例分组，A组Durva+Bev+TACE（n=204），B组Durva+TACE（n=207），C组单独接受TACE（n=205）。结果显示，与单独使用TACE相比，Durva+Bev+TACE改善中位PFS（15.0个月 vs. 8.2个月），降低疾病进展或死亡风险23%（HR：0.77，95%CI：0.6~0.98，P=0.032），ORR高达43.6%（43.6% vs. 29.6%），获得更长TTP（22.0个月 vs. 10.0个月），三联疗法显著延缓了疾病进展、带来了更长的高质量生存时间。3组的3~4级治疗相关不良事件发生率分别为26.6%、6.5%和6.0%。Durva+Bev+TACE组相关AEs导致的死亡事件发生率为0，而单纯TACE组为1.5%。

上述研究结果证实了TACE联合靶向免疫治疗的协同增效作用，并形成了完整的证据链，尤其对BCLC指南中晚期肝癌的治疗策略提出了挑战。我国2024年版CNLC指南已将Ⅲa期治疗手段更新为TACE/TACE+[1]（图3），这一更新对于晚期肝癌的治疗具有里程碑式的意义。

图3. 2024年版CNLC指南已将Ⅲa期的治疗手段更新为TACE/TACE+

（源自讲者幻灯）

实现TACE联合局部和全身治疗在HCC中的最大化获益，仍面临着多重挑战，解决这些问题需要进一步的研究、临床试验和多学科合作。当然，并非所有患者都适合接受TACE联合治疗，需要精确的患者分层和生物标志物来识别最有可能从这种联合治疗中受益的患者群体。

确定最佳的治疗顺序和时机对于提高疗效和减少副作用至关重要。目前，关于何时开始靶向或免疫治疗以及它们与TACE的相对顺序尚无统一标准。

联合使用不同机制的药物可能会引起未知的药物相互作用，这可能会影响疗效或增加不良反应风险，需要有效的不良事件监测和管理策略来确保患者安全。联合治疗的成本可能较高，这可能会限制其在某些地区的可用性和患者的可接受性。

设计临床试验以评估联合治疗的效果需要考虑多种因素，包括患者人群、治疗剂量、给药频率和持续时间等，联合治疗可能需要长期的随访和监测来评估长期效果和安全性。长期使用靶向药物和免疫治疗可能会引发耐药性问题，需要进一步的研究来解决。

TACE联合治疗的复杂性要求医疗团队具备多学科协作能力，以确保患者接受最佳的综合治疗。提倡MDT团队在治疗前的评估、治疗中的监测和治疗后的随访中发挥核心作用，以提高治疗的整体效果。在抗肿瘤治疗的同时，对于合并有HBV或HCV感染的肝癌患者，抗病毒治疗应始终贯穿治疗全过程，需要更加重视对患者进行保肝利胆和支持对症治疗，以提高患者的生活质量。

参考文献：

[1]原发性肝癌诊疗指南（2024年版）。

[2]中国肝细胞癌经动脉化疗栓塞（TACE）治疗临床实践指南（2023年版）。

[3]Chao Fu, et al. Transarterial intervention therapy combined with systemic therapy for HCC: a review of recent five-year articles. Hepatoma Res. 2024; 10:42.

[4]Forner A, et al. Hepatocellular carcinoma. Lancet, 2018.

[5]Reig M, et al. BCLC strategy for prognosis prediction and treatment recommendation: The 2022 update. J Hepatol, 2022 Mar;76(3):681-693.

[6]晚期原发性肝癌精细化诊疗管理专家共识（2023年版）。

[7]Long-term Outcomes of Transcatheter Arterial Chemoembolization Combined With Radiofrequency Ablation as an Initial Treatment for Early-Stage Hepatocellular Carcinoma. JAMA Netw Open. 2021.

[8]Lencioni R, et al. J Clin Oncol 2012; 30 (suppl 4).

[9]Chao Y.et al. The combination of transcatheter arterial chemoembolization and sorafenib is well tolerated and effective in Asian patients with hepatocellular carcinoma: Final results of the START trial. Int J Cancer. 2015 Mar 15;136(6):1458-67.

[10]Kudo M, et al. Randomised, multicentre prospective trial of transarterial chemoembolisation (TACE) plus sorafenib as compared with TACE alone in patients with hepatocellular carcinoma: TACTICS trial. Gut. 2020; 69:1492–1501.

[11]Zhenwei Peng, et al. Lenvatinib Combined With Transarterial Chemoembolization as First-Line Treatment for Advanced Hepatocellular Carcinoma: A Phase III, Randomized Clinical Trial (LAUNCH). Journal of Clinical Oncology. August 03, 2022.

[12]Hai-Dong Zhu, et al. Transarterial chemoembolization with PD-(L)1 inhibitors plus molecular targeted therapies for hepatocellular carcinoma (CHANCE001). Signal Transduct Target Ther. 2023 Feb 8;8(1):58.

[13]Riccardo Lencioni, et al. EMERALD-1: A phase 3, randomized, placebo-controlled study of transarterial chemoembolization combined with durvalumab with or without bevacizumab in participants with unresectable hepatocellular carcinoma eligible for embolization. Hepatobiliary Cancer. January 22, 2024.