背景介绍

这篇文章原名为《长效伊司拉曲韦皮下植入物在SHIV感染猕猴中的抗病毒效力》，由Fernanda P. Pons-Faudoa等人撰写。文章发表在《Journal of Controlled Release》期刊上，发表时间为2024年2月。

这项研究主要探讨了一种长效的伊司拉曲韦（Islatravir）皮下植入物在SHIV感染的猕猴模型中的抗病毒效果，旨在评估这种新型药物递送系统在HIV治疗中的潜力和效果。研究结果表明，这种长效植入物有望成为一种有效的HIV治疗新方法，尤其适合需要终身治疗的HIV感染者，以提高治疗的依从性和长期效果。

未来的研究将探索利用该平台联合递送多种抗逆转录病毒药物，以实现更有效的长期病毒抑制。

摘要

对于HIV感染者来说，服药的不规律性是一个严重的问题，因为他们需要长期坚持治疗以控制病毒。治疗依从性不佳可能会导致对抗逆转录病毒药物产生耐药性、增加传播风险、加速艾滋病的发展，以及提高疾病发生率和死亡率。因此，开发能够长期发挥作用的抗逆转录病毒药物（LA ARV）成为了一个充满希望的解决方案，旨在解决因患者用药不规律而引起的临床问题。

伊司拉曲韦（ISL），凭借其较长的药物半衰期和强大的抗病毒能力，成为了治疗HIV的有力候选药物。在本研究中，我们发现通过皮下植入的纳米流体装置持续释放的ISL能够在SHIV感染的猕猴体内有效降低病毒载量。具体数据显示，平均每日剂量为0.21 ± 0.07 mg/kg的ISL在治疗第二周时，相较于治疗前基准水平，病毒载量平均下降了2.30 ± 0.53 log10拷贝/mL。

与传统的每日或每周口服ISL相比，通过纳米流体植入物释放的ISL展现出更高的抗病毒效果。然而，在第三周，参与研究的8只猕猴中有2只出现了对ISL的耐药性，这是由于M184V突变所致，这也强调了在HIV治疗中联合使用多种抗逆转录病毒药物的重要性。此外，ISL植入物在植入部位的周围组织中引起的反应程度为中等，这表明了其良好的耐受性。综上所述，我们认为ISL皮下植入物作为一种长效抗逆转录病毒治疗方法，对于HIV感染者来说是一个极具潜力的治疗选择。

研究简介

HIV作为一种可管理的慢性疾病，其治疗依从性对于维持病毒抑制至关重要。然而，全球多数国家的HIV治疗目标尚未达成，治疗不依从性导致了耐药性、传播风险增加和疾病进展。为了解决这些问题，研究者们探索了长效抗逆转录病毒（LA ARV）治疗策略，包括长效注射剂、口服药片和皮下植入物等。

特别是，伊司拉曲韦（ISL）因其长半衰期和强效抗病毒特性，被视为HIV治疗的潜在候选药物。本研究通过在SHIV感染的猕猴中使用可再充装的皮下纳米流体植入物，评估了长效ISL的抗病毒效果、药物动力学和耐受性，旨在展示该技术作为HIV治疗长效平台的潜力。

研究结果

SHIV阳性猕猴中可再充装纳米流体植入物的药代动力学：研究使用的可再充装长效抗逆转录病毒（ARV）植入物能够在SHIV感染的猕猴体内持续释放伊司拉曲韦（ISL），在整个研究期间维持稳定的血浆ISL浓度和细胞内ISL-三磷酸（ISL-TP）水平。

nISLt治疗的病毒载量降低：nISLt植入物通过持续的皮下给药，在两周内实现了与基线相比平均病毒载量显著下降2.30 ± 0.53 log10拷贝/mL的效果。

SHIV耐药突变：在参与研究的8只猕猴中，有2只出现了对ISL的耐药性，这是由于M184V突变所致，这一发现强调了在HIV治疗中使用多种ARV药物进行联合治疗的重要性。

药物储库中残留的ISL：通过测量植入物内残留的药物量，发现nISLt植入物的平均释放率为0.79 ± 0.26 mg/day，在植入后的第二周实现了最高的病毒载量下降。

nISLt耐受性的组织学评估：组织学检查显示，nISLt植入物周围的纤维化胶囊（FC）厚度和炎症反应程度适中，表明植入物具有较好的耐受性，并且药物释放没有因FC的形成而受到阻碍。

这些结果表明，长效ISL植入物在SHIV感染的猕猴模型中展现出了良好的抗病毒效果和耐受性，同时也突出了耐药性问题的挑战和采用联合ARV药物治疗的必要性。

结果讨论

ISL植入物的疗效:研究证实，皮下ISL植入物在SHIV感染的猕猴中能够快速且持续地降低病毒载量，并且显示出比口服ISL更高的药物效力。

给药途径和频率对ISL效力的影响:研究发现，与口服给药相比，皮下植入物的给药方式在较低剂量下能够实现更有效的病毒抑制，强调了给药途径和频率对于提高ISL效力的重要性。

耐药性问题:尽管ISL本身具有较高的基因突变抗性，但在单药治疗中仍可发生耐药性发展，特别是M184V突变，这提示了联合多种抗逆转录病毒药物的必要性。

ISL植入物的耐受性:植入物在猕猴中的耐受性良好，未观察到严重的不良反应，显示出适度的异物反应，且植入物周围的纤维化胶囊（FC）厚度适中，未对药物扩散造成阻碍。

ISL植入物的临床应用前景:考虑到HIV治疗需要终身病毒抑制，ISL植入物的可再充填特性可能提高长期治疗的依从性和效果，未来可能会成为提高HIV治疗成功率的关键。

未来研究方向:研究提出，未来的工作将利用这种药物不可知的纳米流体平台，评估多种抗逆转录病毒药物的联合递送，以实现有效的长期病毒抑制。

总体而言，讨论了ISL植入物在SHIV感染猕猴模型中的疗效、耐药性问题、耐受性，以及其在HIV治疗中的潜在临床应用和未来的研究方向。

注释：

HIV：Human Immunodeficiency Virus 人类免疫缺陷病毒，是导致艾滋病（AIDS）的病毒。

PLWH：People Living With HIV 与HIV共存的人群，指感染了HIV但尚未发展成AIDS的个体。

ARV：Antiretroviral 抗逆转录病毒药物，用于治疗HIV感染。

LA：Long-Acting 长效，指药物能在较长时间内维持效果，减少给药次数。

ISL：Islatravir 伊司拉曲韦，一种用于治疗HIV的抗逆转录病毒药物。

SHIV：Simian-Human Immunodeficiency Virus 猴-人类免疫缺陷病毒，用于研究HIV感染的模型。

NHP：Non-Human Primate 非人灵长类，常用于医学研究，特别是与人类生理机能相似的实验。

PBMC：Peripheral Blood Mononuclear Cells 外周血单核细胞，包括淋巴细胞和单核细胞。

vRNA：Viral Ribonucleic Acid 病毒核糖核酸，病毒的遗传物质。

UNAIDS：Joint United Nations Programme on HIV/AIDS 联合国艾滋病联合规划署，负责全球HIV/AIDS应对工作的协调。

ART：Antiretroviral Therapy 抗逆转录病毒治疗，指使用抗逆转录病毒药物的治疗方案。

FC：Fibrotic Capsule 纤维化胶囊，指在植入物周围形成的纤维化组织。

信息来源：Antiviral potency of long-acting islatravir subdermal implant in SHIV-infected macaques https://doi.org/10.1016/j.jconrel.2023.12.031