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市值决定了公司花钱的底气。
交完2023年成绩单之后，研发客留意到，市值前十的MNC中，大多数公司2023年的研发费用都比2022年有较大幅度的增长（见下图）。礼来作为新晋的王者，花钱更有底气，2023年的研发支出同比增长61%。同样因为GLP-1收获市值高光的诺和诺德，2023年的研发支出同比增长了35%，实际上它在过去两年都保持着相同的研发开支节奏。而强生凭借在肿瘤、自免和神经三大领域的稳定发挥，以851.59亿美元的总营收，排在2023年收入榜首位。目前总市值3770亿美元，位列第三。全年研发支出150亿美元，同比增长6%。而对比2022年的数据来看，强生在2023年更舍得在研发上花钱。
市值第四位的艾伯维，2023年有些黯然失色。总营收543.18亿美元，同比下降6.4%，出现了较大幅度的缩水。尽管如此，公司在研发投入上继续加码，2023年的研发费用同比增长18%。营收下滑最严重的辉瑞，较上一年同比下降了41.7%。2021年底是辉瑞的巅峰时刻。以突破3000亿美元的市值坐上了MNC第三把交椅。而仅仅用了两年的时间，辉瑞的市值已经缩水一半，如今1500亿市值只能勉强挤进前十。过去两年，辉瑞已经开始“节衣缩食”，研发费用一再收缩。默沙东：豪掷数百亿，加码K药和自免
2023年研发投入最大的是默沙东。年度财务报告显示，由于收购了生物技术公司Prometheus导致研发费用激增，全年花费305亿美元，超过2022年的一倍。这笔收购也将帮助公司在自免领域发力。管线中的一款产品MK-7240已在美国启动了3期临床研究，评估在中重度活动性溃疡性结肠炎的疗效和安全性。并且，该产品也在中国获批临床。此外，2023年，默沙东共启动了超过20个3期临床项目。在新药王Keytruda的加持之下，默沙东2023全年收入601.15亿美元，同比微增1.4%。其中，药品销售额536亿美元，同比增长3%。Keytruda共卖出250亿美元，占默沙东总收入的40%。由于多个适应症成功获批，K药的销售增速强劲，较2022年增长19%，也托起了默沙东3200亿美元的市值。Keytruda联合治疗的触角仍在不断延伸。2023年Q4，FDA批准Keytruda与PADCEV联用，治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌成人患者。该联合疗法是首个获准替代含铂化疗的疗法。上周，K药又有了好消息。FDA将K药联合化疗治疗原发性晚期或复发性子宫内膜癌，纳入优先审评。如果获批，难么Keytruda将成为用于晚期子宫内膜癌一线治疗的首个免疫疗法。除K药这张王牌，默沙东最傲人的成绩来自HPV疫苗。据年报显示，2023年GARDASIL/GARDASIL 9 共卖出88.86亿美元，同比增长29%，势头毫不逊于K药。此外，其21价肺炎球菌结合疫苗V116已在2023年末获FDA优先审评，这是一款专为成人设计的肺炎球菌结合疫苗。礼来：131亿研发开支，如何续写神话
不差钱的礼来，2023年在研发上共投入131亿美元。2022年只花了80.99亿美元，同比增长61%。2023年Q4，获批上市一个月的替尔泊肽减重版Zepbound，为礼来贡献了1.758亿美元的收入；替尔泊肽的2型糖尿病版Mounjaro，去年实现了51.63亿美元销售额。这意味着，替尔泊肽全年的销售总额为53.39亿美元，而针对减重适应症的销售才刚刚开始。司美格鲁肽2023全年销售额211.58亿美元，为了遏制诺和诺德的先发优势，礼来正在持续向其发起挑战。首先在价格上，替尔泊肽减重产品的定价比司美格鲁肽低了20%。此外，礼来在最近计划启动retatrutide与司美格鲁肽的头对头3期临床试验，评估该药在2型糖尿病成人患者中的有效性和安全性。这款GLP-1R/GCGR/GIPR激动剂，是礼来在糖尿病和减重领域最重要的接棒产品。当然，想要续写市值神话，仅仅抓牢糖尿病和减重市场是不够的。礼来正在挖掘替尔泊肽和retatrutide在非酒精性脂肪肝（NASH）方面的潜力。在2023年Q4财报中，公司宣布替尔泊肽治疗NASH的2期SYNERGY-NASH研究达到了主要终点。结果显示，在治疗第52周时，替尔泊肽组有74%的患者纤维化程度未恶化，而安慰剂组的数据是将近13%。礼来在肿瘤领域同样有所突破。2023年Q4的另一个收获来自（可逆）BTK抑制剂Jaypirca，获FDA批准用于治疗患有慢性淋巴细胞白血病或小淋巴细胞淋巴瘤(CLL/SLL)的成年患者，这些患者之前至少接受了两种治疗，包括一种BTK抑制剂和一种BCL-2抑制剂。与此前上市的BTK抑制剂有所不同，Jaypirca可以在先前使用过共价BTK抑制剂（伊布替尼、阿卡替尼或泽布替尼）的患者体内重建BTK抑制。最近，礼来又瞄准了“血脂”的风口。在拿下Verve全部管线之后，公司获得了两款PCSK9靶向候选疗法VERVE-101、VERVE-102，用于降低低密度脂蛋白水平。此外，另一款RNAi疗法Lepodisiran，主要靶点为脂蛋白(a)。近期的一项研究发现，只需注射一次这种药物，就能通过干扰脂蛋白(a)的生成机制，在近一年的时间里将其降低到检测不到的水平。脂蛋白(a)是心血管疾病的危险因素。由于与遗传高度相关，因此基本上不受运动、饮食或药物的影响。目前还没有治疗高脂蛋白(a)的方法。或许，在血脂领域复制控糖、减重产品的成功，是礼来的下一个目标。辉瑞：省钱模式下，等待管线全面发力
对辉瑞来说，过去的一年只能用“往事不要再提”潦草收场。由于市值表现不理想，辉瑞在花钱上也有些缩手缩脚。财报中，CEO David Denton提到了公司的成本调整计划：到2024年底，每年净成本节省至少40亿美元；2024年全年调整后的研发费用将在110亿~120亿美元。实际上，2023年辉瑞在研发费用上已经开始有所控制，全年研发投入108.7亿美元，同比减少12%（见上图）。在年度财报中，辉瑞正在不遗余力地展示对未来的决心。收购Seagen成为辉瑞在肿瘤领域的一枚强心针。过去一年，辉瑞在肿瘤业务上确实出现了疲软。2023年肿瘤产品共赚得116.27亿美元，同比下降了4%。辉瑞认为，在收购Seagen之后，公司在2024年的收入将有望实现8%~10%的增长。管线方面，辉瑞一直试图加速入局减重领域。但是，被寄予厚望的口服GLP-1产品danuglipron，由于出现较高比例的不良反应，辉瑞宣布终止每日两剂量的临床2期试验，但每日一次剂量的临床试验仍将按计划继续推进。去年底，血友病治疗药物marstacimab有了新消息。12月，辉瑞公布了marstacimab的3期临床数据，并且新药注册申请已获FDA和EMA受理。marstacimab可用于治疗体内不伴凝血因子抑制物的血友病A及血友病B。此外，蛋白降解药物VLA15也在今年2月获FDA授予快速通道资格，用于治疗雌激素受体（ER）阳性/ HER2阴性的局部晚期或转移性乳腺癌成人患者。艾伯维：无惧投入，寄望明年强势增长
修美乐走下神坛，也让艾伯维营收增长乏力。不过，与辉瑞控制成本有所不同，艾伯维在2023年继续加大研发上的开支，2023全年研发开支76.75亿美元，同比增长17.8%。自免始终是艾伯维的主战场。修美乐仍然是目前自免产品销售第一。而销售增长最猛的是JAK1抑制剂Rinvoq，全年收入39.69亿美元，同比增长58.4%。另外，自免产品中的risankizumab（利生奇珠单抗）在2023年亦表现不俗，全年贡献收入77.63亿美元，同比增长50.6%。目前，risankizumab已获斑块状银屑病、银屑病关节炎等多项适应症。2024年，risankizumab将在溃疡性结肠炎这一适应症上发力。管线方面，ADC是艾伯维的另一只引擎。最值得期待的Teliso-V计划递交上市申请，用于治疗肿瘤过度表达c-Met的复发性或难治性非鳞状NSCLC。此外，还有用于治疗NSCLC和胃食管腺癌的ABBV-400、靶向SEZ6的ADC产品ABBV-706。在风很大的CNS领域，艾伯维管线中也有布局。用于治疗晚期帕金森病的ABBV-951（左旋多巴和卡比多巴前体药物），将再次递交上市申请。阿尔茨海默病在研产品ABBV-552（SV2A）、精神分裂症在研产品emraclidine（M4受体）同样值得期待。当然，对ImmunoGen、Cerevel两家公司的收购，也将进一步丰富艾伯维的管线。CEO Richard A. Gonzalez表示，2025年将是艾伯维回归强势增长的一年。综上，从研发客的统计来看，多数跨国药企在研发支出上都不吝啬。而各家MNC的研发计划和投入能否为未来带来可观的回报，还有待后续的关注。
编辑 | 姚嘉yao.jia@PharmaDJ.com总第2060期
