基因融合在肺癌中的作用
融合基因是指两个不同基因的部分或全部序列相连形成的新的混合基因，其编码产生的融合蛋白能够介导肿瘤的发生发展。在非小细胞肺癌（NSCLC）中，基因融合作为一类重要的分子变异，是靶向治疗的理想靶点，因此，精准检测 NSCLC中的基因融合以筛选可从相应靶向治疗中获益的患者至关重要。
胸腺肿瘤背景
胸腺肿瘤是相对罕见的一类肿瘤。通常位于前纵隔，世界卫生组织( WHO)病理学分类将其划分为胸腺上皮肿瘤，其发病率为 1.3~3.2/100 万[1]。2021年 WHO[2] 将胸腺上皮肿瘤分为 A型、AB型、B1型、B2型和B3型分型一定程度上体现了肿瘤的生物学行为和预后。
▲The 2021 WHO Classification
基因融合在胸腺上皮肿瘤中的作用
本文就Thymic epithelial tumors（TET）中的基因融合进行综述，并概述其在TET诊断和发病机制中的重要性。虽然目前它们还没有被用作治疗的靶点，但潜在的治疗选择和调查研究正在讨论中。下表总结了已经鉴定出基因融合的TET，包括基因融合的频率、肿瘤的形态学特征和其他诊断特征。
▲胸腺上皮肿瘤基因融合的形态学和诊断特点[3]
MAML2重排
在胸腺中，MAML2重排首次在黏液表皮样癌中被发现。随后，在化脓性胸腺瘤和罕见的B2和B3胸腺瘤中也发现了它们。尽管有常见的MAML2融合伙伴，但相应的融合基因根据它们发生的肿瘤亚型而变化。在一项20例胸腺黏液表皮样癌的研究中，56%存在t(11;19) (q21;p13) CRTC1::MAML2基因融合[4]。CRTC3::MAML2或者EWSR1::POU5F1。此外，YAP1和KMT2A在胸腺黏液表皮样癌中也未被鉴定为融合伙伴[4]。有趣的是，胸腺黏液表皮样癌中CRTC1::MAML2基因融合的存在与典型的肿瘤组织学、较低的pT和TNM分期以及较好的预后相关。
在胸腺肿瘤中，MAML2重排有助于诊断，特别是粘液表皮样癌。MAML2重排目前没有治疗靶标，这些研究也揭示了EGFR和CDK4/6抑制剂是这些肿瘤的潜在治疗选择。
EWSR1重排
具有EWSR1重排的透明细胞癌(HCCC)可发生在胸腺，并已被列入2021年世卫组织分类。据报道，报告了胸腺HCCC病例结果显示EWSR1重排，在其中一个病例中，NGS显示EWSR1的外显子13与ATF1的外显子6融合[5]。事实上，已有报道称ATF1是EWSR1在其他器官HCCC中最常见的融合伴侣，但鲜有报道合并或不合并IRF2::NTRK3[6]的CREM均有报道。
NTRK重排
中性营养酪氨酸受体激酶(NTRK)的染色体重排仅在0.3%的实体瘤中被发现。本文报道了一例罕见的胸腺瘤合并NTRK融合。某50岁男性患者[7]，肺肿块活检提示胸腺瘤，提示B3型。患者临床为IV期。行NGS发现EIF4B::NTRK3重排，随后，患者接受恩曲替尼治疗，对TRKA, B, C, ALK和ROS1的选择性酪氨酸激酶抑制。
在各种TET中发现了反复出现的基因重排。虽然只是在非常罕见的情况下，可能提供靶向治疗的机会。对于某些肿瘤，这些基因重排可能为未来的靶向治疗提供机会。这些罕见肿瘤的分子研究需要在多机构的全球研究中扩大，为这些有时具有相当侵袭性的肿瘤患者提供个性化的靶向治疗和管理。
注：文献中重排基因未在此全部摘录
胸腺上皮肿瘤治疗
CAP方案可作为胸腺瘤一线化疗的首选方案。
总结
1.基因融合主要通过染色体结构重排形成，常见的染色体重排发生机制包括倒置、易位、插入、缺失、串联重复、染色体碎裂等，从而在DNA层面形成基因融合。二代测序可在DNA或RNA水平检测基因融合，可以通过大规模平行测序的方法，对引物或探针设计范围内的区域同时进行多个融合基因检测[9]。
2.基于目前基因融合在肺癌中的研究成果来看，针对融合基因的靶向治疗进展迅速，为特定融合基因阳性患者带来显著临床获益。那么基因融合的检测应用在不同实体瘤中，也将会在未来的研究中有更多的新的发现。
参考文献
1.Eur J Cancer,2008，44(1) :123-130.DOI:10.1016/j.ejca.2007.11.004.
2.https://doi.org/10.1016/j.jtho.2021.10.010
3.Gene Fusions in Thymic Epithelial Tumors. Cancers 2023, 15, 5596.
4.Am. J. Surg. Pathol. 2022, 46, 1160–1169.
5.Histopathology 2019, 75, 431–436.
6.Front. Oncol. 2023, 13, 1175279
7.Salame, H.; McKey, R.; Ballout, M.; Saad, W. The First Reported Case of Neurotrophic Tyrosine Receptor Kinase Fusion-Positive Thymoma Treated Successfully With Entrectinib. Cureus 2021, 13, e20588.
8.中国胸腺上皮肿瘤临床诊疗指南(2021 版)
9.非小细胞肺癌融合基因检测临床实践中国专家共识（2023版）
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