//
• 225Ac目前在海外是最热门的核素，但中国还没有成熟的225Ac核素供应商。
• 国内放射性药物产业大部分围绕177Lu展开，靶点和适应症也是集中对标诺华的Lutathera和Pluvicto开发或改良创新。• 完善的供应链成为核药创新公司被MNC收购时重要的谈判筹码。• 缺少核医学人才、符合放射性药临床研究资质的机构不多也是产业的短板。放射性核素偶联药物（RDC）领域的融资、并购热潮从2021年持续至今。而前段时间BMS因核素锕-225（225Ac）的供应短缺暂停一项3期临床试验的消息，又给这个火热的赛道敲响核素量产困难、供应短缺的警钟。继β核素177Lu之后，α核素225Ac又引燃新一轮抢核素大战。相比β核素，以225Ac为代表的α核素的优势之处在于，同等剂量下，α核素的杀伤能力更强，辐射半径小。“在核素暂时短缺的情况下，谁的订单量大就会优先获得核素的供应权，例如我们和诺华竞争同一批核素，可能对方会优先供给诺华，但和国内一些Biotech相比，大多数情况会优先供给我们。基本上企业间都会商量，这个月或下个月的核素能不能匀出一部分给对方。”先通医药总裁唐艳旻这样描述现阶段市场中225Ac核素的供应情况。225Ac短缺是全球问题
从跨国药企收购的公司能看出，225Ac在海外是最热门的α核素。
例如BMS收购的Rayzebio、诺华收购的Mariana Oncology、阿斯利康收购的Fusion、以及礼来引进的Aktis Oncology，每家公司的产品均携带有锕有效载荷的身影。辐联科技新授出的FL-091，也是一款225Ac标记的RDC药物。前述的先通医药也在使用同类核素225Ac进行早期的药物研发。
目前全球225Ac核素的供应十分有限，主要供应商集中在美国、俄罗斯和德国等少数国家，例如Eckert & Ziegler、NorthStar等公司。
中国还没有成熟的225Ac核素供应商，绵阳、岷江、秦山这些借助国家基础的核发电站生产的、用于放射性药物生产的核素，也没有包括225Ac。但有研究机构和企业开始了早期的研发和生产，例如2023年成立的磐美迪控股与清华核研院合作，进驻225Ac研发赛道。中国科学院科学家秦芝团队，成功利用国产的重离子加速器研究装置（HIRFL）制备出医用同位素225Ac。225Ac曾被核技术网介绍为“世界上最稀有的药物”，其短缺的原因受多方面因素影响。其中之一是原材料的稀缺性。225Ac的合成路径之一是利用229钍衰变产生，或是对226镭进行照射生产225Ac，这些途径中229钍、226镭本身就是非常稀缺的放射性同位素。此外，目前工艺技术使225Ac只能通过加速器生产，加速器无法达到反应堆的大规模生产，并且目前全球的加速器设备数量有限，都使225Ac暂时无法达到量产。更重要的是，医用放射性同位素在我国受到相关法规和政策的严格监管。就国内从事体内放射性药物生产、使用、销售必须申请的辐射安全许可证而言，智核生物医学副总裁张晓侠告诉研发客，证书需载明批准的等级（甲、乙、丙级），且不同等级的操作，对具体放射性同位素的日使用量、年使用量有明确的限度规定，公安部、生态环境部还会定期检查。不过，受访的业内人士都认为，随着工艺技术问题相继被攻克，225Ac核素的供应会慢慢被解决，未来国产核素将有能力替代进口。曾一度依靠进口的β核素177Lu，如今也开始被国产替代，实现自主供应。今年4月，中国同辐宣布建成国内首条年产万居里级无载体177Lu生产线。3月，中核集团也宣布解决了177Lu生产链中的一项关键难题，首次使用国产的克量级镱-176同位素产品制备出无载体177Lu。从177Lu的国产替代历程能看到，虽然目前国内的225Ac自身生产和研发能力不足，但并不是无法克服的困难，需要时间去解决。如何在现下225Ac短缺的困境中尽可能维持供应？张晓侠的建议是，尽量与高信誉的不同生产厂商签署供货协议，减少225Ac原料供应或无法及时送达带来的风险。目前很多公司也正采取这种方式，例如拜耳先后与Ionetix、PanTera、NorthStar都有供货协议，Telix分别Eckert & Ziegler、Cardinal Health都有供货协议。
（左右滑动查看）全链条上我们缺少什么
海外市场竞相追逐225Ac核素，反映了欧美发达国家在放射性药物领域经过多年积累已相对成熟。而我国RDC市场还处于起跑前期，从研发管线看，国内企业大多围绕β核素177Lu铺开产品管线，仅有不超过10款治疗性RDC产品步入临床阶段，靶点和适应症集中对标诺华的Lutathera和Pluvicto开发或改良式创新。
不仅是核素、产品开发进展的滞后，对标MNC收购的公司，也可以看到国内RDC的开发在产业链缺少的内容还是太多，需要从生产、配送供应链等方面追赶海外脚步。
阿斯利康收购Fusion之初，就已将完善的供应链纳入考量，除了看中对方Fast-Clear连接子技术的独创平台、以及进入2期临床的FPI-2265，Fusion在2024年1月全面投入运营的225Ac生产设施也是阿斯利康看中的价值之一。BMS收购的RayzeBio也正在印第安纳波利斯建设量产225Ac核素以及制剂的工厂。印第安纳波利斯交通便利，是诺华目前最大的核药生产基地，礼来收购的POINT也在当地建立了制造园区，12小时内可达多数美国患者。可以看出，完善的供应链成为核药创新公司被MNC收购时重要的谈判筹码。受访的业内人士认为，国内RDC创新企业大多还缺乏创新技术的内核，同时，RDC药物的特殊性决定了其在生产、物流、设施等各环节需要依靠大量的人力、技术和资金投入。其中的关键因素之一是核医学人才的缺乏。“从高校教育、临床应用、到实践转化各环节都需要提高”，张晓侠表示。她以美国核药剂师培训和授权举例，除了获得药学研究生教育背景外，还至少4000小时核药学实践培训/经验的证明，通过核药学考试评估在采购、配置、质量保证、辐射安全、研究和开发方面的知识和能力，在核药房的实践经验等。ADC频繁的交易和收购，也是历经约十年的蛰伏和创新发展而迎来如今的腾飞。“RDC领域本身比较新，再加上生产、物流、设施等各方面壁垒，其开发需要时间的耕耘和积累，未来追逐国际赛道是指日可待的。”唐艳旻认为。国家政策也需要时间逐步完善和落地实施。RDC药物是创新领域，监管机构对放射性药物的审评经验还不够充足。“例如某些放射性药物标记使用的核素是由发生器淋洗后获得，发生器作为核素生产关键环节，在上市申请时将是核查重点，监管机构目前没有明确的要求和规定，对使用该类发生器的企业而言存在一定风险和不确定性。”张晓侠举例说。同时，由于放射性药物的半衰期短，也给监管带来一定难度。唐艳旻以先通医药获批的PET显像剂氟[18F]贝他苯为例说明，这款药物的核素氟18的半衰期只有109分钟，供应商只能是方圆300公里左右可及的路程，想要辐射全国需要十几个生产点。因此，在注册申报时先通医药作为MAH就要委托十几家工厂生产，相比其他药品的核查难度大大增加。“在现场核查环节，我们需要和各地的药监局申请，监管部门也较少遇到十几家核查的类似案例，政策也没有十分明确和完善，在现场检查时企业和监管部门都是边实践、边完善的过程。”放射剂量学的重要性
对于还在起跑阶段的国内放射性药物企业而言，临床研究以及临床试验机构或许是目前最关注的环节之一。放射性药物在临床试验阶段与其他药物有何不同？张晓侠解释，探索给药的推荐剂量时，除了一般药物的PK/PD，放射性药物还需要通过采血检测全血/的放射活性变化，同时还要通过采集的影像勾画出除靶病灶外其他重要脏器的辐射暴露，如骨髓、肝脏、肾脏、脾脏、甲状腺、唾液腺、泪腺的辐射暴露是否在安全范围之内。更重要的是，在放射性治疗药物的早期临床阶段，就要探索出2/3期总辐射给药剂量。“放射性药物尤其放射性治疗药物会产生累积效应，在观察临床终点时，不能像常规药物评价，仅观察药物剂量最终的肿瘤缩小进展程度等。而是要根据累计的、总的辐射暴露，与药物疗效和安全性进行综合风险获益评估后，再充分规划和分割到每一个治疗周期的剂量，避免产生继发的不良反应。”“辐射剂量学，作为一个独立的章节，必须呈现在放射性药物上市药品的说明书中。”张晓侠表示。例如Pluvicto的3期临床研究VISION就表明，总剂量44.4 GBq可安全累积给药6个周期。VISION剂量测定子研究中，就充分测定和量化了Pluvicto在肾脏和其他器官的吸收剂量，结果显示肾脏累积吸收的剂量低于既定限度，总体安全性良好。因此，放射性药物的临床试验中需要格外注意除靶器官之外其他器官的辐射暴露，以及每个器官的累积吸收剂量。再看具体的临床操作环节。张晓侠表示，放射性药物从进入医院开始就被特殊对待，操作人员、受试者/患者、接触人员、场地环境都要进行辐射监测。甚至细节到给药的针管针头，给药后须放入特殊装置中静置衰变至常规状态，才能作为常规医用废料销毁处理。“同时药品在给药前就要进行放射性活度的测量，虽然在出厂检测就已标记了放射活性，但放射性药物是自行衰变的。并且给药之后，空针也是需要测量放射活性，因为给药前后相减才是真正进入人体的放射活性。”可见，放射性药物本身的辐射问题就给临床试验提出了需要特殊考虑的细节。并且张晓侠表示，国内符合放射性药临床研究资质的机构数量不多，现在同时拥有药物GCP资质、放射性药物生产许可证（III/IV类）、发生器/加速器、辐射安全许可证载明的核素种类、核素病房、SPECT或PET/CT影像设备的医院并不多，如果再加上熟悉创新药开发流程的条件，数量少之又少。编辑 | 姚嘉yao.jia@PharmaDJ.com 总第2169期访问研发客网站，深度报道和每日新闻抢鲜看