2025年3月21日出版，医药研发达人中文版“出海日本”第4期，系列C日本政府、学术界和业内专家访谈第一篇
撰文｜毛冬蕾
PMDA执行干部研究部门负责人（Associate Executive Director，相当于监管科学中心研究部门长）宇山佳明（Yoshiaki Uyama）博士，身兼研究管理、监管科学等多重职责。作为独立行政法人医药品医疗器械综合机构（PMDA）的灵魂人物，宇山佳明自1998年起便加入厚生省，并成为推动PMDA发展成为全球药品监管领先机构的关键人物之一。近期，笔者有幸前往东京繁华的霞关，拜访了宇山博士。2024年，在理事长（Chief Executive，相当于PMDA的负责人）藤原康弘（Yasuhiro Fujiwara）博士的引领下，PMDA迎来了二十周年的庆典。宇山佳明博士二十年来始终如一，凭借其领导力、科学素养和专业精神，引领PMDA不断取得进步与创新成果。所有认识他的人都一致认为，他是PMDA成功背后的关键推手。在我和宇山博士的访谈中，他流露出对科学严谨性的追求，以及搭建更安全、更高效药品监管体系的坚定信念，同时话语之间也饱含着他对PMDA的热爱。“监管科学，”他说，“是确保医疗产品安全有效、促进创新发展的核心工具。它将科学知识、先进技术和严谨的审评态度融为一体，以此为基础做出基于风险与获益的审批审评决策，全程守护医疗产品从研发到上市，再到上市后监测等各个环节。然而，监管科学也面临着诸多挑战，我们必须注重真实世界数据的有效运用，加强患者的参与度，确保数据的质量和可靠性，同时还要加大与产业的合作，不断提升监管的能力和水平。而PMDA将始终坚守并践行这一理念。”
宇山佳明博士
日本RWD/RWE的趋势、挑战与可能
在国际上，宇山佳明博士是真实世界数据（RWD）和真实世界证据（RWE）融入监管决策领域的知名专家，也是PMDA在这一领域的先驱和推动者。多年来，他一直密切关注该领域在全球的发展动态，并对海南博鳌乐城先行区临床急需进口药品和医疗器械的政策表现出了浓厚的兴趣。截至2025年3月3日，已有20个产品通过使用乐城真实世界数据辅助评价获得国家药监局批准在国内上市，这些产品包括肿瘤、免疫、眼科、医疗器械等多个领域，引起了全球药品监管机构的广泛关注。“乐城先行区利用真实世界证据辅助新药上市，”宇山佳明博士高度评价道，“这一做法已成为全球的典范。”在日本，宇山佳明博士亲自挂帅，将真实世界数据（RWD）和真实世界证据（RWE）融入监管决策的实践，特别是在药物开发和上市后监测环节发挥了关键作用。实际上，PMDA自2021年4月1日起新成立了真实世界研究工作小组，该小组跨越PMDA多个审评部门，旨在全面推进真实世界研究的应用。他介绍了PMDA如何考虑将RWD/RWE作为外部对照研究加以使用。目前，PMDA正深入探究RWD和RWE的特点、优势及其存在的局限性，并在药品全生命周期中进一步强化真实世界研究的运用。“在日本，RWD/RWE在罕见病和儿童疾病等难以实施随机对照试验（RCTs）的领域，发挥了重要作用，”宇山佳明博士指出。他列举了日本多个依托RWD/RWE成功获批上市的药物案例，例如用于治疗哈钦森-吉尔福德早衰综合症（HGPS）和处理缺陷型早衰样核纤层病（PDPL）的洛那法尼，以及针对特定类型非小细胞肺癌的德曲妥珠单抗等。这些实例充分彰显了RWD/RWE在提供补充科学证据、支持监管审批方面的独特优势。目前，日本已有8个新药凭借RWD/RWE获得了审批上市（见表1）。表1 8个以RWD/RWE作为外部对照证据而获批上市的新药
来源: 《PMDA Perspective on Use of Real-World Data and Real-World Evidence as an External Control: Recent Examples and Considerations as followed》Junichi Asano, Hiromi Sugano, Hiroyuki Murakami, Atsushi Noguchi, Yuki Ando and Yoshiaki Uyama, Clin Pharmacol Ther. 2025. DOI: 10.1002/cpt.3540:然而，宇山佳明博士也清醒地意识到，将RWD和RWE作为外部对照使用仍存在着许多挑战。“在罕见病领域，真实世界研究的样本量往往较小，这使得我们难以有效调整混杂因素，并将其与RCTs的数据进行直接比较。”他指出。为了应对这一难题，他积极倡导建立一个稳定的患者登记系统，以全面、系统地收集罕见病药物和儿科用药的RWD。同时，他还探索并倡导采用创新的临床试验设计方法，如贝叶斯方法等，以更好地分析和运用这些宝贵的数据。他还强调了PMDA与申办方在使用RWD/RWE时的共识与策略的重要性。他鼓励申办方在药物开发早期就与PMDA开展持续沟通交流，讨论临床试验方案、入排标准、遵守患者隐私保护及临床数据包等关键问题。同时，他也指出了可行性研究的重要性，以确保研究的完整性。此外，他还高度重视RWD和RWE在上市后监测中的作用。“通过分析RWD，PMDA和药厂可以及时发现潜在的不良事件、更新药物标签，并采取主动措施确保患者安全，”他说。在日本，医疗信息数据库网络（MID-NET）作为使用RWD进行上市后检测的关键工具，发挥了重要作用。对于RWD和RWE在监管科学中的未来前景和影响，宇山佳明博士满怀乐观与期待。“作为监管部门，我们一直在不断学习和积累监管经验，”他说，“随着越来越多案例的积累，PMDA的能力也在逐步提升，这将使我们能够做出更加明智的决策，并为RWD和RWE在全球范围内的进步贡献日本的力量。”同时，他还特别强调了国际合作的重要性，并认为海南博鳌乐城先行区的实践展示了RWD和RWE在改变全球药物开发和监管流程方面的潜力。MID-NET搭建上市后安全的桥梁
宇山佳明博士另一项重要的工作之一，就是在日本推动实施了MID-NET。这一系统彻底改变了日本药物警戒和上市后监测方法。众所周知，PMDA有三大使命——评估药物和医疗器械的安全、有效、质量可控，同时还对因各种与药物不良事件、不良反应相关案例对患病进行赔付和救济。其中，通过MID-NET系统，从电子健康记录（EHRs）、索赔数据和其他医疗数据库中收集和分析RWD，使PMDA能精确的监测药物安全性。在日本，药监人员始终将医疗产品的安全和风险监控作为最为重视的工作。“我们的最终目标是确保患者能够安心使用药品和医疗器械，”宇山佳明博士强调道，“而MID-NET正是实现这一目标的关键基石，它在安全性监测、不良事件应对以及促进药物合理使用之间构建了无缝的链接。”虽然MID-NET在推行初期遇到了一些阻力，但在宇山佳明博士不遗余力的推广下（他甚至在自己的Facebook上也号召大家使用），该系统已逐渐赢得了越来越多业内人士的认可，成为了日本上市后安全措施中不可或缺的工具。它成功地识别出了临床试验中可能未能检测到的安全信号，令PMDA能够在不良事件升级之前采取主动措施，比如更新药品标签或发布安全警报。“这将使我们能够提前预见到各种风险和潜在问题，并在它们对公共卫生造成大规模影响之前采取有效的应对措施。”宇山佳明博士解释道。PMDA二十年的灵魂人物
2004年，PMDA作为独立监管机构应运而生，它整合了厚生劳动省下属多个前身组织的专业部门，标志着日本医疗产品监管历史进入了一个新的阶段，实现了一次重大转变。宇山佳明博士曾在东京临床医学综合研究所药理研究部门担任研究员，1998年加入厚生省后，他一直兢兢业业地从事监管工作。最初，他负责药品安全部门，担任医疗情报活用部长，后来还代表日本积极参与了ICH各项指南的制定和会议讨论，如ICH E5、ICH E17等，特别是对日本的MRCT提供了许多建议，这使他在国际监管舞台上崭露头角，成为了PMDA的一颗耀眼的明星审评员。在宇山佳明博士的推动下，PMDA在2010年至2015年间实施了一系列创新改革举措，极大加速了日本创新医疗产品的审批进程。其中，“先驱审查指定”（Sakigake）制度的推出，有效解决了日本长期存在的“药物错失”问题。被纳入“先驱审查”计划的医疗产品能享受优先审查的待遇，从而大幅缩短了审批周期。同时，PMDA与申请人之间建立了更加紧密的咨询沟通机制，针对创新产品可能存在的不确定性，PMDA在监管要求上展现了更大的灵活性和包容性，以支持创新药的快速上市。宇山佳明博士还主导了PMDA各种培训项目，提升了内部审评员的技能水平。正如文章开头所言，他还积极倡导使用RWD，增强药物警戒和上市后监测，主张增加患者在新药研发中的参与度。与此同时，在过去的20年里，宇山佳明博士与中国医药监管部门及行业保持了密切的合作，结下了深厚的友谊。他经常代表PMDA出席中日监管相关的会议，积极促进双方的交流。他曾建议中国公司要关注PMDA的最新政策动态，在递交申请前和申请过程中与PMDA保持积极的沟通，针对具体案例进行具体分析，以确保申请的顺利进行。如今，在藤原康弘博士的引领下，PMDA迎来了成立二十周年的光辉时刻。回首过往，宇山佳明博士心中充满了感激、自豪与成就感。作为名古屋大学、名古屋市立大学和千叶大学的客座教授，他将继续将自己的知识和经验倾囊相授，致力于培养更多优秀的监管人才，为下一代审评员的成长贡献自己的力量。展望未来，宇山佳明博士深知PMDA所面临的挑战依然艰巨。例如，mRNA、基因编辑等创新疗法的不断涌现，给监管机构带来了前所未有的挑战。与此同时，他认为：“PMDA深刻认识到AI技术在提升药品审评效率和质量方面的强大潜能。因此，我们正在积极向工业界学习，汲取先进的AI技术。通过合理、有效地利用AI技术，PMDA将进一步加快药品审评流程，提高日本药品审评的效率和质量。”他坚信，只要PMDA保持学习的文化氛围，不断适应新的科学范式，并持续支持创新，就一定能够引领日本新一波的创新发展浪潮。
PMDA二十年回顾
成立与早期奠基（2004-2010年）
2004年，PMDA作为独立行政机构正式成立。在初创时期，该机构便致力于以下核心工作：2005年：PMDA正式启动运营，着力于优化药品和医疗器械的审评流程，同时强化上市后监测机制，确保医疗产品的安全性和质量可靠性。
监管框架的完善与升级（2010-2015年）
在此阶段，PMDA聚焦于简化并优化监管流程，为创新医疗产品的开发与批准提供更加有力的支持。关键举措包括：2012年：实施优先审评制度，进一步加快满足未满足医疗需求药物的上市速度。2014年：设立创新医疗产品咨询服务，为申请人提供早期的研发指导，助力药品和医疗器械领域的持续创新发展。
2015年：推出“先驱审查指定”（Sakigake）制度，旨在加速突破性疗法的审评与批准进程。
全球合作的深化与拓展（2015-2020年）
PMDA通过加强国际合作，不断扩大其全球影响力，并积极推动监管标准的协调统一：2015年：PMDA作为ICH法人的创始监管成员之一，继续积极参与全球监管协调工作（注：日本监管机构自1990年起即为ICH管理委员会成员）。2016年：启动PMDA-亚洲培训中心（PMDA-ATC），为亚洲国家和地区提供监管培训与支持，旨在提升区域监管能力。2018年：引入监管科学战略，将先进科学与技术融入监管决策过程中，确保PMDA始终站在创新前沿。
数字化转型与RWE的应用（2020年至今）
近年来，PMDA积极拥抱数字化转型，充分利用真实世界数据（RWD），以提升监管效率与决策水平：2020年：加速数字化转型步伐，包括采用电子提交系统等举措，以提高工作效率。2021年：通过MID-NET系统扩大RWD在药物警戒和上市后监测中的应用，进一步优化药物的风险/效益平衡。2022年：推出全面的数字化转型战略，进一步提升监管过程的透明度、效率与可靠性。
持续推动“以患者为中心”的理念（正在进行中）
PMDA越发重视患者的参与与透明度，具体体现在：患者参与：通过公开交流和以患者为中心的药物开发举措，积极邀请患者参与监管和审评过程，增强患者的声音和影响力。透明度与沟通：通过定期更新信息、召开公开会议和发布审评报告等方式，加强与利益相关者的沟通与交流，促进信任与合作，提升监管工作的透明度和公信力。
应对新冠疫情（2020-2023年）
在新冠疫情期间，PMDA展现了其对公共卫生高效的应对能力，确保了疫苗和药物以及防疫设备的快速可及：紧急批准：在新冠疫苗和治疗方法的快速审评与批准过程中发挥了关键作用。监管灵活性：实施紧急使用授权（EUA）和滚动审评等机制，加快新冠疫苗相关产品的上市速度，展现了PMDA在危机时期的强大协调能力。
20周年庆典（2024年）
2024年，PMDA迎来了其成立20周年的时刻，标志着PMDA在监管科学和公共卫生领域取得二十年成就。这一里程碑不仅对PMDA过往的回顾与肯定，更是对未来目标的设定与展望。PMDA将继续增强其作为监管创新全球领导者的角色。
衷心感谢PMDA理事长藤原康弘博士、PMDA执行干部信誉保证等部门负责人佐腾淳子博士、PMDA执行干部国际部门负责人安田尚之先生对本次采访所给予的大力支持！下期预告
中文版第5期将刊登东内祥浩先生撰写的系列B《日本的监管制度及其实际情况》第二篇，计划于2025年3月28日出版。
致谢
我们衷心感谢中国医药创新促进会、上海市生物医药科技产业促进中心、泰格医药作为本栏目联合主办单位，并给予宝贵的建议和支持。编辑 | 毛冬蕾mao.donglei@PharmaDJ.com编辑 | 高野哲臣t2.takano@outlook.com总第2369期访问研发客网站，深度报道每日新闻抢鲜看
