一位肝癌患者在接受免疫治疗的过程中，出现了这样一件怪事。在治疗的前两个疗程，他复查发现，肿瘤是逐渐增大的（就是图A和图B，白色箭头指的部位是肿瘤大小）。
按常理来说，肿瘤增大，一般是治疗无效，要更换治疗方法，但医生却没有这样做，而是继续使用了一个疗程。结果再次复查，肿瘤却突然急速缩小（图C），后来又接着用了两个疗程，肿瘤已经彻底消失不见（图D和图E）[1]。
（图A-E分别是用了免疫治疗的第一个疗程到第五个疗程，白色箭头所指的部位是肿瘤的大小）
像这种免疫治疗初期，肿瘤增大，后期肿瘤缩小甚至消失的现象被称为“假性进展”，最开始报道于黑色素瘤的患者，后来在各个癌种都出现了类似的情况，比如说肺癌、肝癌等。产生这种现象的原因可能是免疫治疗激活了免疫细胞，使得免疫细胞一堆一堆的聚集在肿瘤附近，商量着如何消灭肿瘤细胞，这就导致在影像检查上，肿瘤看起来变得更大了。
目前还没有判断是否是假性进展的统一标准，但出现假性进展的人群通常感觉良好，肿瘤引起的相关症状也有所改善，如肺癌引起的胸闷等。
如果你免疫治疗后感觉身体良好，但影像检查却发现肿瘤变大了，别着急，这有可能是出现了假性进展，可以找医生仔细评估一下，然后再做下一步的决定。
但正如昙花一现，这种肿瘤细胞“虚晃一枪”，看似进展，实则治疗有效的发生率比较低，通常不会超过10%[2]，而出现这种复查时肿瘤增大，也有可能是另外一种情况。
一般来讲，肿瘤患者接受治疗，最坏的情况也就是治疗无效，病情进展。但免疫治疗却不这样想，部分患者在接受免疫治疗期间，肿瘤反而会加速生长。这叫做免疫治疗的“超进展”。其实，超进展并非免疫治疗特有的现象，化疗、靶向等治疗手段，都有类似的情况发生。但是，它们的发生率没有免疫治疗那么高。
和假性进展不同，超进展是肿瘤确确实实增大了，而且增大的更快，预后也相对较差。
2017年一篇刊登在《Clinical Cancer Research》的一项研究文章发现，超进展在接受免疫治疗的患者中的发生率约为9%，而在老年患者（>65岁）中则为19%[3]。
同年在第18届世界肺癌大会上，Roberto Ferrara博士的研究发现相比于单纯化疗，免疫治疗发生超进展的概率更高，约为化疗的三倍。整个研究人群的中位总生存期（OS）为13个月，而超进展的肿瘤患者的中位OS仅为3.4个月。
不难发现，超进展对肿瘤患者而言，无疑是一个不好的消息，但目前关于超进展的定义还没有统一的标准。可能是：
①在免疫治疗后第一次评价时病情进展，或至治疗失败时间（TTF）﹤2月；
②肿瘤体积增加>50%；
③肿瘤增长速度（TGR）增加>2倍[4]。
表面上都是肿瘤增大，一个是好现象，一个却会降低生存期，怎么才能分辨它们，提前做好准备呢？
显然，假性进展和超进展最大的区别是结果不同。一个是代表治疗有效，病情好转，而另一个则代表，病情进展，往往预示着较短的生存期。
那有没有办法可以辨别是超进展还是假性进展呢？
目前还没有统一的标准来判断是假性进展还是超进展，但可以通过以下手段进行辅助鉴别。
①临床症状
出现假性进展的人群，通常肿瘤引起的临床症状会改善，比如说，肺癌引起的胸痛、胸闷；肝癌引起的腹胀等等，就是感觉和治疗前相比，身体舒服了很多，更有精气神了。
②病理活检
病理是金标准，想要“一锤定音”是假性进展还是超进展，穿刺活检的结果最为可靠。如果是假性进展，那穿刺结果就会发现免疫细胞进入肿瘤病灶内，那这种肿瘤的“增大”，就不需要太担心了。
③血清标志物
目前研究初步发现，有两项指标可能可以帮忙判断是假性进展还是超进展，分别是血清IL-8水平和ctDNA（外周血循环肿瘤DNA）。
我们先说IL-8（白细胞介素-8），研究发现，发现出现假性进展的肿瘤患者体内其血清IL-8水平是下降的，而出现真性进展的肿瘤患者体内其血清IL-8的水平反而是升高的[5]。
而关于ctDNA，2017年美国临床肿瘤年会报道的一项研究通过对接受免疫治疗后出现疾病进展的患者进行ctDNA分析，发现ctDNA的高表达往往出现在哪些肿瘤变大的患者，而那些水平低的患者，治疗效果反而越好[6]。
血清肿瘤标志物越高，那么真进展的可能性就比较大。反之，假进展的可能性更大一点。
总结
总而言之，目前关于肿瘤免疫治疗的超进展和假性进展还没有很确定的标准。希望大家在治疗期间，如果真的出现肿瘤增大，也不要紧张，保持良好的心态，积极寻求医生的帮助，万一是“假性进展”呢。
参考文献：
[1Watanabe Y, Ogawa M, Tamura Y, Suda S, Kaneko M, Kumagawa M, Hirayama M, Matsumoto N, Yamamoto T, Moriyama M. A Case of Pseudoprogression in Hepatocellular Carcinoma Treated With Atezolizumab Plus Bevacizumab. J Investig Med High Impact Case Rep. 2021 Jan-Dec;9:23247096211058489. doi: 10.1177/23247096211058489. PMID: 34845921; PMCID: PMC8637399.
[2]https://mp.weixin.qq.com/s/ofdfMuGlMlVixP-u16oUEw
[3]https://mp.weixin.qq.com/s/uPxGL9oyMvJvAdmSVpKh4w
[4]徐阳涛, 陈彪, 何晓琴,等. 免疫治疗超进展的研究进展[J].国际肿瘤学杂志, 2020, 47(12):737-740.
[5]Sanmamed M , Perez-Gracia J , Schalper K , et al. Changes in serum interleukin-8 (IL-8) levels reflect and predict response to anti-PD-1 treatment in melanoma and non-small cell lung cancer patients[J]. Annals of Oncology Official Journal of the European Society for Medical Oncology, 2017.[6]Iijima Y, Hirotsu Y, Amemiya K, Ooka Y, Mochizuki H, Oyama T, Nakagomi T, Uchida Y, Kobayashi Y, Tsutsui T, Kakizaki Y, Goto T, Miyashita Y, Omata M. Very early response of circulating tumour-derived DNA in plasma predicts efficacy of nivolumab treatment in patients with non-small cell lung cancer. Eur J Cancer. 2017 Nov;86:349-357. doi: 10.1016/j.ejca.2017.09.004. Epub 2017 Nov 5. PMID: 29078173.
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