引言
兴奋性是神经元的基本特性，也是其执行功能的关键，其调节失衡会导致多种神经系统疾病，如慢性疼痛、癫痫和精神疾病【1-2】。背根神经节 (DRG) 是感觉传导的初级神经元，支配外周组织，将感觉传递到中枢神经系统 (CNS) 【3】。这些神经元在胚胎发育过程中会经历从非兴奋性到兴奋性的转变，并且与施旺细胞紧密相连。施旺细胞作为外周神经系统中数量最多的胶质细胞，已知其在神经系统的发育和功能中发挥着重要作用，例如突触发生【4】。因此，研究人员假设施旺细胞可能也参与调节感觉神经元的兴奋性。然而，目前尚不清楚神经元是否需要来自施旺细胞的信号来发育成兴奋性细胞，以及这种调节机制是什么。
近日，来自美国斯坦福大学的J. Bradley Zuchero研究团队和J. Du Bois研究团队合作在Cell杂志上发表题为Schwann cell-secreted PGE2 promotes sensory neuron excitability during development的研究论文，该研究发现了施旺细胞分泌的PGE2对于感觉神经元在发育过程中表达电压门控钠通道、产生动作电位并支持正常感觉功能至关重要。
首先研究人员首先使用免疫磁珠分选技术获得了高度纯化的背根神经节 (DRG)，发现在缺乏 施旺细胞的情况下，发育中的DRG神经元表现出低兴奋性，难以产生动作电位。然而，将施旺细胞分泌的因子（SCCM）添加到培养基中，可以显著提高神经元的兴奋性和钠通道（NaVs）的表达水平。研究人员使用分子量分级和质谱分析确定了 SCCM 中的关键因子是 PGE2，而不是其他前列腺素（如 PGD2）。PGE2 处理可以像 SCCM 一样提高神经元NaVs的表达水平，并降低动作电位的触发阈值。阻断 PGE2 受体（EP1-4）的信号通路可以阻断 SCCM 和 PGE2 对神经元兴奋性的促进作用。施旺细胞表达Ptges3基因，该基因编码PGE2合成酶。研究人员发现敲除 Ptges3的施旺细胞无法产生 PGE2，也无法提高神经元的兴奋性。在Ptges3敲除小鼠中，NaVs 的表达水平降低，导致神经元兴奋性下降。进一步的scRNA-seq 分析显示，Ptges3 敲除小鼠中所有 DRG 神经元亚型的基因表达都有变化，但疼痛感觉神经元和本体感觉神经元受影响最大。这些亚型中 NaVs和成熟神经元标志物的表达水平降低，表明其成熟受到抑制。Ptges3敲除小鼠表现出对热痛和机械痛的敏感性降低，以及对炎症性疼痛的反应减弱，这些行为缺陷与本体感觉功能的缺失相关。此外，研究人员发现在Ptges3敲除小鼠中，副交感神经元的 NaVs 表达也降低。在培养的视网膜神经节细胞神经元中，PGE2 也能提高 NaVs 的表达。这表明 PGE2 可能广泛调节神经系统中的神经元兴奋性。
图1 施旺细胞分泌的 PGE2 促进发育中感觉神经元的兴奋性(Credit: Cell)
总之，这项研究表明，施旺细胞通过分泌 PGE2 来促进感觉神经元的兴奋性和成熟，这是施旺细胞功能的一个新的方面。此外，该研究还确定了 PGE2 作为一种新的神经发育信号分子，这与它在炎症和疼痛中的已知作用不同。这些研究结果可能有助于理解神经系统疾病中兴奋性调节的异常，并为开发新的治疗方法提供线索。参考文献
1. Devinsky, O., Vezzani, A., Najjar, S., De Lanerolle, N.C., and Rogawski, M.A. (2013). Glia and epilepsy: excitability and inflammation. Trends Neurosci. 36, 174–184.2. Sohal, V.S., and Rubenstein, J.L.R. (2019). Excitation-inhibition balance as a framework for investigating mechanisms in neuropsychiatric disorders. Mol. Psychiatry 24, 1248–1257.3. Meltzer, S., Santiago, C., Sharma, N., and Ginty, D.D. (2021). The cellular and molecular basis of somatosensory neuron development. Neuron 109, 3736–3757.4. Allen, N.J., and Lyons, D.A. (2018). Glia as architects of central nervous system formation and function. Science 362, 181–185.https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(24)00827-4责编|探索君
排版|探索君
文章来源|“BioArt”
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