细胞衰老就是人体衰老的开始？虽然细胞衰老并不等同于人类衰老，但由于其共同的特征，它长期以来一直被认为是生物年龄而非生理年龄的主要贡献者！
1
细胞衰老的定义细胞衰老是指细胞处于一种稳定的细胞周期停滞的状态，此时细胞无法正常增殖。细胞衰老只是衰老的标志性事件之一，并不能等同于衰老。随着年龄的增长，人体内的衰老细胞会日渐累积。1882年，德国生物学家Weismann曾预测“在细胞水平存在老化现象”。他推测：机体的寿命限制受控于体细胞的分裂能力；在遗传进化中，不同物种的体细胞获得了不同分裂的潜能，从而决定了不同物种的寿命长短。20世纪50年代，Swin和他的同事利用原代细胞体外培养试验证明了来源于不同物种的纤维细胞均不具备无限分裂的潜能。取得突破性进展的还是Hayflflick和Moorhead更系统更细致的观察和描述：对25株人成纤维细胞进行原代培养，在这个过程中发现，经过约50次传代之后，所有细胞出现功能退化，并且丧失分裂能力的现象。此后人们将这一现象称之为“Hayflflick极限”或者自发性老化。之后也有事实证明，细胞老化并不是体外培养所导致，细胞在体内也会随着年龄的增长，逐步走向老化。"由放射性标记小鼠细胞获得数据并将其同人类70岁的寿命相比较推测，人体细胞在一生中可以分裂500-5000次（具体次数取决于细胞类型），这些数值与体外观察到的20-70的群体倍增数之间存在极大差异。"
鉴于其在生物活性中的重要性，细胞衰老现在正成为治疗几种与年龄相关的疾病的有前景的药物靶标！
2
细胞衰老原因内在因素：自然衰老、癌基因的激活，氧化应激、线粒体功能障碍等。
外在因素：辐射和化疗药物。这些都可通过引起 DNA 损伤 (DNA damage)，激活 ATM/ATR 激酶和 p53/p21CIP1 信号轴，最终导致细胞周期阻滞，诱发衰老。
3
细胞衰老特征细胞衰老特征：细胞增殖变慢、细胞核体积异常及多核（4-8核）、表面分泌物增多、细胞体积增大、细胞扁平、细胞质中出现空泡等现象。衰老细胞的细胞核、细胞质和细胞膜等均有明显的变化：细胞内水分减少,体积变小,新陈代谢速度减慢；细胞内酶的活性降低；细胞内的色素会积累；细胞内呼吸速度减慢,细胞核体积增大,核膜内折,染色质收缩,颜色加深.线粒体数量减少,体积增大；细胞膜通透性功能改变,使物质运输功能降低.细胞衰老形态：总体来说老化细胞的各种结构呈退行性变化.衰老细胞的形态变化表现有：核：增大、染色深、核内有包含物染色质：凝聚、固缩、碎裂、溶解质膜：粘度增加、流动性降低细胞质：色素积聚、空泡形成线粒体：数目减少、体积增大高尔基体：碎裂尼氏体：消失包含物：糖原减少、脂肪积聚核膜：内陷
衰老细胞表型：
4
细胞衰老的探索性治疗鉴于稳定的细胞周期停滞状态，细胞衰老主要因其阻止肿瘤生长的能力而闻名。然而，越来越多的证据表明，在多个过程中发挥相反的作用，可能对健康造成严重威胁，因此有必要采取对策！如图是可能的细胞衰老的治疗：
举例：
1. 韩国建国大学医学院和国立科学技术研究所的研究团队合作，在 Journal of the American Chemical Society期刊发表了题为：Supramolecular Senolytics via Intracellular Oligomerization of Peptides in Response to Elevated Reactive Oxygen Species Levels in Aging Cells 的研究论文。该研究开发了一种有前景的新技术，可以选择性的清除衰老细胞，而不损伤正常的健康细胞。2.免疫疗法：
与衰老相关的免疫疗法多种多样。例如，senolytic 疫苗接种，即 senolytic 和免疫靶向性的结合，可以专门引导 SnCs被消除。最近报道的一个成功案例涉及在早衰小鼠模型中进行的研究。该方法采用 SnCs 中普遍表达的糖蛋白非转移性黑色素瘤蛋白 B (GPNMB) 作为标靶。治疗结果令人鼓舞，显示雄性小鼠的正常和病理性年龄相关表型有所改善，寿命延长。至于免疫衰老本身，强烈推荐使用 CD153-胞嘧啶磷酸胍（CpG）疫苗来预防衰老T细胞的积累。此外，一种抗体药物偶联物（ADC，通过特异 性 β-2-微球蛋白（B2M）识别将细胞毒性多卡霉素传递到 SnC 中，以特异性消除 SnC。
免疫细胞是衰老相关免疫治疗的另一主力。 经典的细胞衰老和免疫之间存在联系。p53和p21是两种著名的生长调节剂。它们在衰老相关免疫促进中的作用是增加免疫细胞的浸润和识别，并刺激巨噬细胞 M1，最终诱导 SnC的清除。此外，基于特定的趋化因子分泌、组织特异性受体库和组织微环境，不同的免疫细胞亚群，如 NK 细胞、中性粒细胞、树突状细胞、单核细胞/巨噬细胞、B细胞和T细胞，可被招募进行 SnC 监视和清除。随着研究的进展，可以使用更先进的方法。例如，在CAR-T中，T细胞配备细胞特异性的CAR来精确攻击目标细胞。鉴于其独特的特性，一旦衰老特异性表面标记物可用，CAR-T 就是消除 SnC的有希望的候选者。
小结：
1）细胞衰老的表面标志物全部种类和特异性的类型还没有被确定；
2）在衰老状态、单细胞水平以及细胞类型之间以及取决于诱导衰老的刺激，可能存在非常高度的异质性；
3）细胞衰老是一个随时间演变的动态过程，其具体调控过程不明；
4）鉴定出通用的衰老标志物以识别并区分不同类型的衰老细胞；
5）目前所有的细胞衰老的治疗都是介于临床前试验，但是这个方向是所有科学家孜孜不倦的努力方向。
参考文献（部分）：
Yunzi ZHAO, Hui LI, Qinglong GUO, Hui HUI，Multiple characteristic alterations and available therapeutic strategies of cellular senescence，Journal of Zhejiang University-SCIENCE B (Biomedicine & Biotechnology) 2023 24(2):101-114https://www.nature.com/articles/s43587-023-00560-5Chaleckis R, Murakami I, Takada J, et al., 2016. Individual vari‐ ability in human blood metabolites identifies age-related differences. Proc Natl Acad Sci USA, 113(16):4252-4259. https://doi.org/10.1073/pnas.1603023113 Chambers CR, Ritchie S, Pereira BA, et al., 2021. Overcoming the senescence-associated secretory phenotype (SASP): a complex mechanism of resistance in the treatment of cancer. Mol Oncol, 15(12):3242-3255. https://doi.org/10.1002/1878-0261.13042 Chen F, Long QL, Fu D, et al., 2018. Targeting SPINK1 in the damaged tumour microenvironment alleviates therapeutic resistance. Nat Commun, 9:4315. https://doi.org/10.1038/s41467-018-06860-4— END —
- 科普 情怀 责任 -
