复发直肠癌治疗的进展和新理念

作者：张峻岭，刘树蓉，张宏伟，汪欣

文章来源：中华普通外科杂志, 2023,38(12)

摘要

近年来手术技术的进步使得直肠癌根治术后的复发率明显下降，但仍有2.4%~10.0%的直肠癌患者存在手术后局部复发，即局部复发直肠癌（LRRC）。全盆腔脏器切除术是唯一可能治愈LRRC的方法。近10年来，伴随着多学科综合治疗协作组会诊制度的普及和医学影像学及外科技术的巨大进步，LRRC的治疗模式发生了重大的改变。充分准确的术前评估、个体化的术式选择显著地降低了患者的术后并发症发生率，多学科模式下合理的新辅助放化疗+充分的手术切除范围提高了R0切除率，让LRRC患者获得了更好的预后。此外，更科学的术后护理提高了患者术后生活质量。本文对近些年LRRC治疗上取得的新进展进行了总结。

世界卫生组织的统计数据显示，结直肠癌是发病率第三位的恶性肿瘤［1］。有7.7%的直肠癌患者会在术后发生局部复发［2］。局部复发直肠癌（locally recurrent rectal cancer，LRRC）指直肠癌根治术后，在原发部位及其周围残余肿瘤细胞的继续发展，不伴远处复发。复发肿瘤与原发肿瘤有高度的生物学相似性，可以认为其为原发灶的残余复发［3］。

一、LRRC的术前影像学评估更为准确

在过去，影像学技术的限制可能导致患者的术前肿瘤分期不准确，极大阻碍了复杂盆腔手术的发展和进步。近年来，随着影像技术的发展，经直肠超声内镜、CT、MRI已被常规应用于直肠癌的术前影像学分期。经直肠超声内镜能够准确评估肿瘤在肠壁内的浸润深度。借助直肠内镜超声引导下的活检，是病理学确认LRRC诊断最重要的方式［4］。

在上个世纪90年代和本世纪初，32排或者64排CT仍然是各大医疗中心的主力影像学装备。近年来，随着高清256排CT的全面推广，CT扫描结果更为准确。同时配合三维重建技术，使手术医师能够在手术之前获得肿瘤局部侵犯的范围、程度等准确信息。此外，准确的CT定位还可以用于放射性粒子125I的植入［5］。与CT比较，MRI对软组织分辨力更高，对LRRC的诊断准确率显著较高［6］。相较于传统的MRI检查的一般序列，弥散加权成像在 MRI诊断LRRC方面具有更好的优势。复发肿瘤通常表现为弥散受限的异常信号，因此弥散加权成像可以更好地区分炎性改变和肿瘤复发，甚至目前正在研究表明弥散加权成像可以预测肿瘤的侵袭性和治疗反应性等［7］。与CT相比，MRI在对LRRC可切除性的评估中具有更高的应用价值。

有研究表明，以局部扩大切除术后病理学检查结果为参照，增强CT与MRI判断复发肿瘤侵犯邻近器官情况比较，增强CT和MRI判断LRRC累及邻近器官的准确率分别为70.8%和68.7%。其中，CT判断肿瘤是否侵袭骨性结构的准确率最高。而增强MRI判断中央型LRRC准确率较高。另外，采用CT-MRI多模态融合影像能够更准确地判断复发肿瘤的局部侵犯情况［6］。由于MRI对肿瘤与周围正常组织边界的判定较CT显示更清晰。因此，MRI图像中能够更加精确地显示肿瘤的侵及范围，从而准确地指导放疗实施［8］。

对于远隔转移的分期通常可以通过全身的增强CT扫描来完成，对于性质不清的病灶可行PET-CT进一步确认。PET-CT在判断局部病变的良恶性及发现转移灶方面有其独特的优势，但在判断炎症或者瘢痕术后改变时可能出现一些假阳性的情况，这一点也需要外科医师格外关注，避免误诊［9］。

局部复发模式对于治疗策略和预后有着明显的影响，有多种LRRC的分类方法，如The mayo clinic法、Wanebo法、Leeds法、Yamada法及NCIM改进的方法。目前，在临床上较为广泛应用的分型方法是来自美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心的Moore等提出的MSKCC法。MSKCC法将LRRC分为中央型（仅累及吻合口、直肠系膜、直肠旁组织、会阴）；后向型（复发肿瘤向后方累及骶骨/尾骨/骶前筋膜）；侧向型（复发肿瘤向两侧累及盆腔侧壁结构）；前向型（复发肿瘤向前侵及膀胱、阴道、子宫、精囊腺等泌尿生殖系统）。上述较早时期提出分类方法只针对LRRC复发的方向以及侵袭的结构做出了简单的分类，但是忽略了复发模式与患者预后的关系。后来人们发现侧向侵袭型和骶骨高位侵袭型的复发类型可能导致R0切除率降低与术后不良结局的发生，于是逐渐有了更贴合患者预后的分类方法。北京大学第一医院根据术前影像学评估，提出了一种新的LRRC的分型方法（F分型）［10］。考虑到肿物累及盆腔前方脏器者行盆腔脏器切除术较易达到R0切除，而累及两侧盆壁及骶骨者R0切除率较低，将盆腔分为3方向：右侧盆壁、左侧盆壁以及后方骶尾骨；F0为无盆壁侵犯，F1为侵犯1处盆壁（骶骨、两侧盆壁之一），F2为侵犯两处盆壁，F3为侵犯3处盆壁。对于F0和F1型LRRC应争取积极手术，对于F2和F3型，特别是肿瘤侵袭骶骨或后外侧部LRRC，则宜通过多学科治疗，如术前放疗或放化疗积极创造条件。术前新辅助治疗有效，F分级降级者可手术，治疗中局部肿瘤继续发展或出现远处转移者则应避免不必要的高风险手术。准确的LRRC影像学评估有助于临床医师更准确地作出手术抉择［2，6］。

二、LRRC手术治疗的巨大进步

1.手术切除范围的进步：1948年，盆腔脏器切除术（pelvic Exenteration，PE）首次被用于治疗复发子宫颈癌、子宫内膜癌。1950年第1例局部晚期直肠癌的“盆腔内脏切除术”成功完成。直到上个世纪80年代，该手术才被应用于局部复发的直肠肿瘤的治疗。全盆腔脏器切除术（total pelvic exenteration，TPE）是PE的一种，指切除盆腔内肿瘤、内生殖器官、膀胱、远测输尿管、直肠及部分乙状结肠、转移淋巴结、盆底腹膜、提肛肌及外阴，并做消化道及尿路重建，对于向前侵犯膀胱三角、前列腺的患者有较好的治疗效果。但对复发肿瘤盆腔广泛累及的患者，传统TPE的效果不理想，累及范围较小的患者采用开腹TPE又显得代价过大，患者的手术创伤和术后生活质量堪忧［11, 12］。临床医师面对一“大”一“小”两个瓶颈需要寻觅新的治疗方案，LRRC治疗的新理念应运而生。

多学科综合治疗协作组会诊制度的发展扩大了LRRC患者根治术的适应证范围，使得肿瘤广泛累及的患者获益。骨科医师的参与使耻骨、骶骨受累及的部分患者有机会进行扩大切除。有研究表明，Gligli线锯用于TPE手术中联合骶骨的切除，在完成骶骨的R0切除的同时避免骶尾部区域的额外切口，缩小联合骶骨切除的TPE手术的创伤，改善患者的术后的生活质量，为累及骶骨的LRRC患者提供了新的手术选择［13］。针对骶前复发直肠的研究显示，经腹或腹会阴联合切除组、单纯骶骨切除组和腹骶联合切除组患者术后1年和3年总体生存率差异无统计学意义。因此，通过联合骶骨切除手术实现R0切除是治疗直肠癌骶前复发的有效手术方式［14］。在多学科医师的共同努力下，如今LRRC手术的适应证进一步扩大：（1）肿瘤浸润深度为T3及以上，侵犯邻近盆腔脏器（男性侵犯前列腺、精囊腺及膀胱三角；女性侵犯子宫阴道及膀胱三角）；（2）淋巴结转移限于盆腔内，没有远处转移；（3）患者身体状况良好，能够接受手术；（4）术前评估应证明R0切除术或R1切除术的可行性，且术后残余病变最小，可接受术中放疗。LRRC手术禁忌证包括：（1）侵犯上骶骨（S1）或腰椎；（2）多灶性肿瘤伴周向或广泛的盆腔侧壁受累；（3）肿瘤侧向侵犯坐骨切迹；（4）髂总血管或髂外血管包裹［15］。

腹腔镜TPE使得复发累及范围较小的LRRC患者获益。传统开腹TPE对部分复发局限的患者显得代价过大。近10年来，随着高清腹腔镜技术的快速发展，腹腔镜辅助下TPE为这类患者带来了希望。本中心对近10年本院的多例开腹和腹腔镜TPE手术进行对比研究发现：二者的术后生存时间、R0切除率没有显著差异［16］，但与开腹相比，腹腔镜手术术中出血量显著减少，术后住院时间更短，并发症更少［16, 17］。有学者提出了腹腔镜联合经会阴内窥镜的双入路手术，可以提供更清晰的术野，更好地完成R0切除［18］。总体上来看，腹腔镜技术的进步使得复发局限的患者获益。

2.重建技术的进步：LRRC患者的术后重建主要包括尿道、肠道重建，以及盆腔及会阴缺损修补。尿道重建的方法包括：输尿管皮肤造口、双输尿管断端植入造口的结肠以及回肠代膀胱腹壁造口即Bricker法和Wallance法［19］。Bricker法采用两侧输尿管分别与回肠吻合，手术耗时较长，且术后输尿管吻合口狭窄率较高。Wallance法采用双侧输尿管侧侧融合后再与回肠端端吻合重建泌尿系统，Wallance法手术耗时短且术后梗阻发生率较低，但是此类患者一旦出现输尿管吻合口狭窄则会累及双侧肾，后果可能更为严重，且术后肾盂感染风险较高。本中心的经验显示Wallance术式耗时更短，操作容易，是更好的选择［20］。总体上，输尿管结肠吻合和皮肤造口两类方法引起泌尿系感染的概率较高，回肠代膀胱术仍然是大多数TPE术后泌尿系统重建的主流选择。原位新膀胱重建法是膀胱切除术后常用的一种重建方法，它取近端回肠作为新膀胱直接与输尿管和尿道相连，避免了腹壁造口，保留了自主排尿功能，术后并发症更少，但在患者的适应证与禁忌证选择上这种方法要更为严苛，尿道边缘肿瘤残余、肝肾功能不全以及排尿存在障碍的患者均为绝对禁忌证，慢性肠道炎症以及肠道恶性病变是其相对禁忌证，此外患者在术后排尿失去神经敏感性，要进行Valsalva动作的康复训练以控制排尿的时机。原位新膀胱重建法主要用于膀胱癌根治术后的尿道重建，在女性盆腔恶性肿瘤中也有应用，有报道1例因宫颈癌接受TPE的43岁女性患者在术后采取了原位新膀胱重建法，但是关于其在结直肠肿瘤患者的TPE术后重建中的应用还未见报道，未来有望开展尝试［21］。消化道重建的方法有结肠腹壁造口、结肠肛管吻合（肛门及其括约肌未受肿瘤侵犯）。总体来看，减少腹壁造口能够极大改善患者术后生活质量。因此，复发肿瘤位置较高者，应该在根治性切除的基础上尽量保留肛门，避免结肠皮肤造口。能够完成回肠代膀胱重建的，则尽量避免输尿管皮肤造口。

术后重建是TPE手术的关键部分，重建质量与患者术后的恢复时间和术后生活质量密切相关。最新的研究指出，在整形外科医师的帮助下，股薄肌脂肪筋膜瓣可以用于TPE手术后的骨盆缺损的重建，该皮瓣并发症少，存活率高，体积足够大，对供体部位的功能影响轻微，是盆底重建的理想选择，在整形科医师的帮助下，可以完美解决盆底缺损问题［22］。腹直肌垂直肌皮瓣分组重建骨盆缺损也能取得满意的疗效［23］。近年来，各种人工合成材料也逐步被用于盆腔的修补。有研究报道了1例复发宫颈癌患者使用Bakri球囊作为TPE术后盆腔填充物并取得了不错效果［24］。我国的研究表明，基底膜生物补片具备优异的组织修补和再生功能，在盆壁缺损进行修补的临床应用中取得了良好的疗效［25］。

三、LRRC综合治疗手段的巨大进步

除了手术以外，针对LRRC的多种新兴疗法也在发展。术前新辅助治疗的应用提高了R0切除的可能性。R0切除对LRRC患者的远期预后存在重要影响，可行R0切除的患者应优先考虑R0切除。潜在可行R0切除的患者，术前新辅助治疗能降低肿瘤分期，提高R0切除率，改善预后［26, 27］。有研究将接受手术治疗的LRRC患者分为4组，分别是新辅助放化疗组、新辅助化疗组、辅助放化疗组和单纯手术组，结果显示R0切除比例最高的是新辅助放化疗组，其次是新辅助放疗和辅助放化疗组。新辅助放化疗组5年局部控制率最高，可见术前的放化疗可以显著改善LRRC的治疗效果［28］。

术中放疗已经用于治疗LRRC仍存在争议，有研究认为术中放疗是安全有效的，但研究提示术中放疗似乎不能改善LRRC的生存期。对于R1/R2切除的患者，进行术中放疗是可行的［29］。

碳离子/质子治疗是LRRC治疗的选择之一。日本一项研究对498例LRRC患者的治疗方式进行了预后分析，结果表明，生存预后最好的为手术切除的患者，其次是接受了碳离子/质子治疗的患者，且二者的预后接近一致，均显著优于化疗/放疗和姑息治疗组［30］。对于不可切除的LRRC患者，CT引导下射频消融治疗是一种新兴的姑息治疗手段，可以有效控制疼痛［31］。分子靶向药物治疗、放射性粒子植入治疗、热灌注化疗及射频消融治疗都能不同程度地改善患者的治疗效果，延长患者的术后生存时间。

近年来，LRRC的发生率有上升趋势，LRRC的规范化治疗已成为一个刻不容缓的问题。目前，对于LRRC患者，根治性手术仍然是最好的治疗方式。随着手术技术和治疗理念的发展进步，LRRC的治疗已经有了新的发展，精准的影像学技术、腹腔镜技术的运用、多学科综合治疗模式的推广、新手术器械和手术入路的发明和发展、新辅助疗法及其他新兴疗法的产生、术后尿道重建方法及术后皮瓣重建技术的改进等，都极大地改善了LRRC患者的疗效，改善了患者的术后生活质量。与过去相比，如今TPE的术后并发症发生率、再次手术率、死亡率均有了显著降低。R0切除率、骨切除手术和皮瓣重建率越来越高，同时术中出血显著减少［32］。虽然在过去十几年里，LRRC治疗取得了巨大的进步，但是外科医师仍然面临很多复杂的问题。如何在尽量保留器官和功能的前提下尽可能做到根治性切除是外科医师面临的一大挑战。近年来，多学科综合治疗协作组会诊制度已经深入人心，在未来的发展中，外科医师应该更多地依赖影像科、放化疗科、骨科、整形科的专业力量，通过综合治疗的模式尽量降低肿瘤的术前分期。通过个体化的准确评估，在根治的基础之上因人施治，尽量减少手术创伤，缩短术后恢复时间，改善患者的生活质量和预后。相信随着更多科学理念的推广，上述难题将在后续的探索中获得更好的解决办法。

参考文献

[1]

SiegelRL, MillerKD, FuchsHE,et al. Cancer statistics, 2021[J]. CA, 2021, 71(1): 7-33. DOI: 10.3322/caac.21654.

[2]

TanWJ, TanHJ, DorajooSR, et al. Rectal cancer surveillance-recurrence patterns and survival outcomes from a cohort followed up beyond 10 years[J]. J Gastrointest Cancer, 2018, 49(4): 422-428. DOI: 10.1007/s12029-017-9984-z.

[3]

PlattE, DovellG, SmolarekS. Systematic review of outcomes following pelvic exenteration for the treatment of primary and recurrent locally advanced rectal cancer[J]. Tech coloproctol, 2018, 22(11): 835-845. DOI: 10.1007/s10151-018-1883-1.

[4]

HanC, TangX, YangM, et al. How useful is endoscopic ultrasound in differentiating T3/T4a T stage of colorectal cancer: a prospective study[J]. Front Oncol, 2021, 11:618512. DOI: 10.3389/fonc.2021.618512.

[5]

WangH, WangL, JiangY, et al. Long-term outcomes and prognostic analysis of computed tomography-guided radioactive 125I Seed Implantation for locally recurrent rectal cancer after external beam radiotherapy or surgery[J]. Front Oncol, 2020, 1:e540096. DOI: 10.3389/fonc.2020.540096.

[6]

李震洋, 周林江, 周珉玮, 等. 盆腔增强CT和MRI在局部复发直肠癌多器官联合切除中应用价值研究[J]. 中国实用外科杂志, 2020, 40(10): 1177-1180. DOI: 10.19538/j.cjps.issn1005-2208.2020.10.18.

[7]

KaliszKR, EnzerraMD, PaspulatiRM. MRI evaluation of the response of rectal cancer to neoadjuvant chemoradiation therapy[J]. Radiograph, 2019, 39(2): 538-556. DOI: 10.1148/rg.2019180075.

[8]

李夏南, 刘涛, 王畅, 等. 磁共振成像对直肠癌根治术后骶前复发靶区勾画的指导意义[J]. 中华胃肠外科杂志, 2020, 23(12): 1170-1176. DOI: 10.3760/cma.j.cn.441530-20200905-00511.

[9]

李林法, 赵葵, 沈文华, 等. (18)F-FDG hPET/CT显像诊断结直肠癌术后复发转移[J]. 中华普通外科杂志, 2006, 22(8): 557-559.

[10]

张峻岭, 吴涛, 陈国卫, 等. 局部复发直肠癌手术根治性和预后的影响因素分析[J]. 中华胃肠外科杂志, 2020, 23(5): 472-479. DOI: 10.3760/cma.j.cn.441530-20200207-00042.

[11]

潘义生, 万远廉, 刘玉村, 等. 全盆腔脏器切除术治疗直肠癌术后盆腔局部复发[J]. 中华普通外科杂志, 2005, 20(6): 329-331. DOI: 10.3760/j.issn:1007-631X.2005.06.001.

[12]

郭鹏, 王畅, 谢启伟, 等. 直肠癌骶前复发47例临床病理学特征与预后分析[J]. 中国实用外科杂志, 2018, 38(11): 1305-1309. DOI: 10.19538/j.cjps.issn1005-2208.2018.11.20.

[13]

UemuraM, IkedaM, KawaiK, et al. Laparoscopic surgery using a Gigli wire saw for locally recurrent rectal cancer with concomitant intraperitoneal sacrectomy[J]. Asian J Endosc Surg, 2018, 11(1): 83-86. DOI: 10.1111/ases.12407.

[14]

郭鹏, 王畅, 杨晓东, 等. 直肠癌骶前复发不同手术方式的临床疗效比较[J]. 中华胃肠外科杂志, 2020, 23(5): 466-471. DOI: 10.3760/cma.j.cn.441530-20200210-00045.

[15]

MishraN. Locally recurrent rectal cancer[J]. Dis Colon Rectum, 2018, 61(6): 651-654. DOI: 10.1097/dcr.0000000000001111.

[16]

TangJ, LiuJ, DuB, et al. Short- and long-term outcomes of laparoscopic versus open pelvic exenteration for locally advanced rectal cancer: a single-center propensity score matching analysis[J]. Tech Coloproctol, 2023, 27(1): 43-52. DOI: 10.1007/s10151-022-02691-0.

[17]

NonakaT, TominagaT, AkazawaY, et al. Feasibility of laparoscopic-assisted transanal pelvic exenteration in locally advanced rectal cancer with anterior invasion[J]. Tech Coloproctol, 2021, 25(1): 69-74. DOI: 10.1007/s10151-020-02324-4.

[18]

HasegawaS, KajitaniR, MatsumotoY, et al. Combined laparoscopic and transperineal endoscopic total pelvic exenteration for local recurrence of rectal cancer[J]. Tech Coloproctol, 2020, 24(6): 599-601. DOI: 10.1007/s10151-020-02187-9.

[19]

HagemansJAW, VoogtELK, RothbarthJ, et al. Outcomes of urinary diversion after surgery for locally advanced or locally recurrent rectal cancer with complete cystectomy; ileal and colon conduit[J]. Eur J Surg Oncol2020, 46(6): 1160-1166. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ejso.2020.02.021.

[20]

KrafftU, MahmoudO, HessJ, et al. Comparative analysis of Bricker versus Wallace ureteroenteric anastomosis and identification of predictors for postoperative ureteroenteric stricture[J]. Langenbeck's Arch Surg, 2022, 407(3): 1233-1240. DOI: 10.1007/s00423-021-02413-4.

[21]

de la GarzaJ, WilsonSS, BehbakhtK. Total pelvic exenteration with a split-thickness skin graft neovagina, continent orthotopic neobladder and rectal reanastomosis, resulting in no external ostomies and adequate sexual function[J]. Gynecol Oncol, 2009, 115(2): 312-313. DOI: 10.1016/j.ygyno.2009.07.002.

[22]

ZhangC, YangX, BiH. Application of depithelized gracilis adipofascial flap for pelvic floor reconstruction after pelvic exenteration[J]. BMC Surg, 2022, 22(1): 304. DOI: 10.1186/s12893-022-01755-0.

[23]

ChenQ, DongR, ZengA, et al. The reconstructive strategy for pelvic oncological surgery with various types of MS-VRAM flaps[J]. J Plast Reconstr Aesthet Surg, 2022, 75(7): 2090-2097. DOI: 10.1016/j.bjps.2022.02.014.

[24]

AminimoghaddamS, HivehchiN, GhaemiM, et al. Using Bakri balloon as a visceral replacement for occupying pelvic cavity in pelvic exenteration, a case report[J]. Int J Surg Case Rep, 2022, 99:e107646. DOI: 10.1016/j.ijscr.2022.107646.

[25]

陈国良, 王虞鹭, 张鑫, 等. 基底膜生物补片重建盆底在局部晚期或局部复发直肠癌盆腔脏器联合切除术中的临床应用[J]. 中华胃肠外科杂志, 2023, 26(3): 268-276. DOI: 10.3760/cma.j.cn441530-20221208-00516.

[26]

PelvEx Collaborative. Surgical and survival outcomes following pelvic exenteration for locally advanced primary rectal cancer: results from an international collaboration[J]. Ann Surg, 2019, 269(2): 315-321. DOI: 10.1097/sla.0000000000002528.

[27]

KuluY, MehrabiA, KhajehE, et al. Promising long-term outcomes after pelvic exenteration[J]. Ann Surg Oncol, 2019, 26(5): 1340-1349. DOI: 10.1245/s10434-018-07090-0.

[28]

FadelMG, AhmedM, MalietzisG, et al. Oncological outcomes of multimodality treatment for patients undergoing surgery for locally recurrent rectal cancer: a systematic review[J]. Cancer Treat Rev, 2022, 109:102419. DOI: 10.1016/j.ctrv.2022.102419.

[29]

WiigJN, GierckskyKE, TveitKM. Intraoperative radiotherapy for locally advanced or locally recurrent rectal cancer: does it work at all?[J]. Acta Oncol, 2014, 53(7): 865-876. DOI: 10.3019/0284186X.2014.895037.

[30]

MatsuyamaT, YamauchiS, MasudaT, et al. Treatment and subsequent prognosis in locally recurrent rectal cancer: a multicenter retrospective study of 498 patients[J]. Int J Colorectal Dis, 2021, 36(6): 1243-1250. DOI: 10.1007/s00384-021-03856-3.

[31]

MylonaS, KaragiannisG, PatsouraS, et al. Palliative treatment of rectal carcinoma recurrence using radiofrequency ablation[J]. Cardiovascul Intervent Radiol, 2012, 35(4): 875-882. DOI: 10.1007/s00270-011-0320-x.

[32]

PelvEx Collaborative. Changing outcomes following pelvic exenteration for locally advanced and recurrent rectal cancer[J]. BJS Open, 2019, 3(4): 516-520. DOI: 10.1002/bjs5.50153.

玩酷网

复发直肠癌治疗的进展和新理念

普外空间养护