外科新理念和新技术在可切除型胃癌肝转移患者中的发展和应用

作者：高云鹤, 李力, 陈凛

文章来源：中华外科杂志, 2024, 62(5)

摘要

近年来，随着外科技术的进步和相关理念的更新，胃癌肝转移患者的治疗策略和预后亦有了长足的进步，其中又以初始可切除型的患者尤为令人瞩目。尽管各共识和指南对于初始可切除型胃癌肝转移的定义不尽相同，但外科手术切除或肝脏局部物理疗法在综合治疗中的地位日益重要。同时，多学科综合诊疗模式和外科微创理念的发展为患者提供了更为个性化和微创化的治疗方案。根据胃癌肝转移中国专家共识系统对患者进行精准临床分型，在诊断和治疗全程贯彻多学科诊疗理念，再根据患者的全身和疾病情况选择适当的外科手术和物理治疗方式，辅以病理学分子分型指导下的全身综合治疗，是目前可切除型胃癌肝转移患者的最佳临床路径。上述诊疗策略仍须高质量的临床研究数据进一步证实和细化。

可切除型胃癌肝转移指胃癌原发灶及肝脏转移灶经过外科手术或肝脏局部治疗能够达到根治性切除，这部分患者是所有胃癌肝转移患者中预后较好的部分，外科手术在其中起到重要作用。解放军总医院第一医学中心牵头的基于真实世界数据的胃癌肝转移全国多中心回顾性队列研究（简称RECORD研究）结果显示，初始可切除型胃癌肝转移患者虽然只占全部胃癌肝转移患者的19.4%，但胃原发灶及转移灶外科治疗比例最高，预后在所有胃癌肝转移患者中最佳，1、3年总体生存率分别达62.1%、33.0%［1］。近年来，免疫治疗为胃癌肝转移患者接受根治性外科手术带来了新的机会，外科治疗理念和策略也随之不断进步。

一、可切除型胃癌肝转移外科新理念的更新和实践

1.胃癌肝转移中国专家共识分型（C-GCLM分型）指导下的胃癌肝转移患者诊疗：2019年，中国研究型医院学会消化道肿瘤专委会、中国抗癌协会胃癌专委会组织国内相关领域专家，制定了《胃癌肝转移诊断与综合治疗中国专家共识（2019版）》［2, 3］，将胃癌肝转移患者根据临床病理学特征及可切除性评估分为初始可切除型（C-GCLM Ⅰ型）、潜在可切除型（C-GCLM Ⅱ型）和初始不可切除型（C-GCLM Ⅲ型），为患者的外科手术选择和治疗决策提供了精准化、个体化的方案。对于C-GCLM Ⅰ型患者，建议先行新辅助系统治疗（化疗、靶向治疗和免疫治疗等），再行根治性手术；对于C-GCLM Ⅱ型患者，需行系统治疗，评估是否转化成功，确定具备根治性切除可能性后再行手术治疗；对于C-GCLM Ⅲ型，主要行以系统治疗为主的综合治疗，仅在肿瘤导致严重梗阻、持续性出血时考虑手术，手术方式以姑息性胃切除或胃空肠旁路术等为主。在此之前，业界多将所有的胃癌肝转移患者视为同一类型开展治疗，该共识及C-GCLM分型系统发布后即获得业内的关注与应用［4］。

2020年启动的RECORD研究进一步探讨了C-GCLM分型系统的临床价值［1］。该研究共纳入1 901例2010—2019年住院治疗的胃癌肝转移患者，结果显示，C-GCLM分型系统可以较好地提示胃癌肝转移患者的预后，C-GCLM Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型患者的3年总体生存率分别为33.0%、24.5%、6.4%（P<0.01），C-GCLM分型系统是胃癌肝转移患者的独立预后因素。该研究结论有力地支持了C-GCLM分型系统用于中国胃癌肝转移患者临床决策和预后指导的价值，为下一阶段的前瞻性队列研究和随机对照研究奠定了基础。

2.多学科综合诊疗模式的发展与应用：目前，胃癌肝转移的诊疗模式已从原先由单一就诊科室主导逐渐演变为多个科室协同合作、共同决策［5］。但如何规范开展并使患者真正获益一直是多学科综合诊疗模式应用的难点［6］。胃癌肝转移患者往往病情复杂，疾病进展变化快，涉及科室多，更需MDT模式的规范应用。结合我们的经验，可切除型胃癌肝转移患者的MDT团队至少须包括普通外科（胃肠外科）、肝脏外科、肿瘤内科、消化内科、介入科、影像科等专业团队，必要时还可延请营养科、重症医学科、麻醉科、手术室等参加讨论；可由普通外科（胃肠外科）作为初始主导科室，在治疗的不同阶段由肝脏外科或肿瘤内科进行主要协助或主导。在多学科诊疗实施期间，要注重对可切除型胃癌肝转移患者的定期评估、及时讨论，不同治疗阶段主导科室的侧重和决策制定后的落实反馈，从而规范多学科团队的构建和应用，提高整体诊疗效果。

3.胃癌肝脏寡转移状态的定义与进展：肿瘤寡转移状态是肿瘤处于局部进展与全身广泛转移的中间状态［7］。这一概念源于转移性乳腺癌并逐渐应用于其他晚期肿瘤［8］。胃癌肝脏寡转移状态与初始可切除型的定义相近，被认为较适合行手术切除，但世界范围内的胃癌诊疗指南对该状态的表述和定义不完全一致。第五版日本胃癌治疗规约中，肝脏寡转移被定义为无其他非治愈因素的单发肝转移，手术治疗为弱推荐［9］。2021年版中国临床肿瘤学会胃癌诊疗指南中，将其定义为肝脏单一远处转移，转移灶最大径≤5 cm，局限于一叶且不累及血管和胆管［10］。《胃癌肝转移诊断与综合治疗中国专家共识（2019版）》中，将其定义为肝脏转移瘤不超过3个，最大病灶最大径≤4 cm（或病灶局限于同一肝叶），不累及重要血管和胆管［2］。尽管学界在定义胃癌肝脏寡转移时，选择的转移瘤数量和部位标准不尽相同（数量为1~<5个，最大径<3~<5 cm），但对胃癌肝转移的认识变化趋势是一致的，即可切除性定义逐步扩大，并主要根据患者的全身状态和治疗后的疾病缓解率来综合判定。胃癌肝脏寡转移状态的判定对手术时机的选择至关重要，并根据转移的同时性或异时性有不同的方案［11］。当同时性胃癌肝转移满足初始可切除型定义时，可选择一期手术或新辅助综合治疗后手术（新辅助治疗多为4~8周期），疗效评估至少为部分缓解或疾病稳定状态。如果是异时性肝转移，则主要根据肝转移的特点（数量、大小、部位）判断能否行肝脏局部根治性治疗，术后根据肝脏治疗效果和全身情况是否行综合治疗［2, 3］。

4.根治性与姑息性手术的争议与价值：手术范围的确定是可切除型胃癌肝转移患者治疗的核心。基于亚洲人群开展的REGATTA研究结果显示，对于合并单一转移灶的晚期胃癌，胃癌单纯切除联合化疗与单纯化疗相比并不具有生存优势（14.3个月比16.6个月）［12］；德国AIO-FLOT3研究在纳入238例胃癌寡转移患者的基础上发现，接受围手术期化疗联合胃原发灶及转移灶切除的患者疗效优于单纯化疗的患者［13］。两项研究的设计存在差异：REGATTA研究的患者未能进行规范淋巴结清扫、肝脏转移灶的切除或治疗，以及围手术期化疗，这可能是联合治疗组疗效欠佳的原因。Fujitani等［14］开展前瞻性多中心队列研究，纳入63例初始可切除型患者，即胃原发灶可被根治性切除，肝脏转移灶1~4个、最大径0.5~5.0 cm；最终接受手术患者的根治性切除率为68.3%，术后并发症发生率为27.9%，Clavien-Dindo并发症分级系统Ⅲ级或以上并发症发生率为16.3%，提示评估为初始可切除型的胃癌肝转移患者可安全接受手术，但长期生存有待进一步追踪。由于对胃癌肝转移患者开展随机对照试验非常困难，研究者利用系统分析方法来挖掘高级别证据。近年来先后有2项该类型研究结果证实，对于适宜的患者，采用胃癌根治术、并积极处理肝脏转移灶，无论是采用肝切除术还是局部物理治疗，能够达到根治性切除的患者均能从外科治疗中获得生存获益，中位生存时间甚至达24或24.5个月［15, 16］。

综合上述现有证据，并非所有的可切除型胃癌肝转移患者都能从根治性外科手术中获益，需要选择适宜的患者、在适宜的时机施行根治性手术，并通过多学科团队的评估来决定手术时机和切除或治疗的范围。结合现有的研究结果，我们认为，对于可切除型胃癌肝转移患者来说，影响其手术预后的因素包括了原发灶的T分期、N分期、分化程度，肝转移灶的数目、大小和分布等；并且当胃原发肿瘤为高-中分化，或肝转移瘤局限于左半肝时，行根治性切除胃原发灶联合D2淋巴结清扫和肝脏转移灶切除或物理治疗的患者获益可能更大［17］。

二、可切除型胃癌肝转移的外科新技术

1.微创外科技术：随着微创技术的发展，多个大型临床研究结果证实了腹腔镜技术辅助胃癌根治术在早期、进展期胃癌中的有效性及安全性［18, 19］。我们通过回顾性队列研究探索了微创技术在可切除型晚期胃癌中的应用，发现相比传统开放手术，腹腔镜手术同样可以安全有效地应用于可切除型胃癌肝转移患者，两者的手术时间、中转开腹率、根治性切除率、术后胃肠功能恢复、术后并发症发生率方面均无明显差异，可获得类似的长期生存［20］。在机器人手术方面，也有文献报道其用于胃癌根治术能达到与腹腔镜手术类似的治疗效果［19，21］，但目前针对可切除型胃癌肝转移的研究数量较少，且证据级别低，这类患者的同时性机器人辅助胃癌根治术、肝脏切除或消融术或异时性肝脏转移瘤切除术仍需谨慎评估后实施。

鉴于胃癌肝转移患者病情复杂且异质性强，微创手术对外科手术技巧和团队配合度的要求较高，不仅实施前需审慎评估，而且术中如遇微创操作困难，可放宽中转手术的指征。当出血难以控制（出血量达800 ml）、视野显露不佳或病灶较大等导致切除困难、患者难以耐受气腹时可及时中转开腹手术。由于腹腔镜和机器人手术技术，以及肝脏转移瘤射频和微波消融技术的逐渐成熟，术前可开始多学科讨论，以评估微创手术的可行性、切除范围、具体术式及联合肝脏局部治疗种类和实施顺序［20，22, 23］。

2.肝脏转移瘤的局部物理治疗：射频消融作为原发性肝癌的局部治疗手段之一，近年来亦被用于转移性肝脏肿瘤的综合治疗，其中以消化道肿瘤肝转移的应用较多。韩国一项回顾性队列研究中［24］，将可切除型的胃癌肝转移患者限定为仅有肝转移且转移瘤最大径<5 cm，发现无论是射频消融术同时性联合胃癌根治术还是异时性仅处理肝脏转移瘤，其均可达到与肝切除手术相同的治疗效果。

微波消融作为一种更新的肝转移癌治疗方式，与传统的肝切除术相比，也具有手术创伤小、并发症发生率低、恢复快等特点［23，25］；而与射频消融技术相比，则具有更高的瘤内温度、更大的消融体积、较少的热沉降效应等优势［26］。张猛等［27］报告了微波消融治疗胃癌术后异时性肝转移患者的安全性和有效性，认为其适用于最大径<3 cm的肝转移灶。Tang等［28］通过系统分析发现，在仅有胃癌肝转移且转移瘤最大径<3 cm的患者中，采用肝脏局部治疗的并发症发生率和病死率低于外科手术切除。

除射频和微波消融外，也可选择肝动脉灌注化疗、经动脉化疗栓塞和立体定向放疗等局部物理治疗。Liu等［29］比较了胃癌切除联合经动脉化疗栓塞与单纯系统化疗治疗胃癌同时性肝转移的效果，发现前者能有效延长患者生存期。Fukami等［30］发现胃癌肝转移患者半肝切除术后辅助肝动脉灌注化疗可预防余肝复发。Goodman等［31］报告单次大剂量立体定向放疗（30 Gy）治疗最大径≤5 cm的肝转移瘤安全可行，有良好的局部肿瘤控制效果。

综上所述，根据C-GCLM分型系统对患者进行精准临床分型，在诊断和治疗全程贯彻多学科诊疗理念，再根据患者的全身和疾病情况选择适当的外科手术和物理治疗方式，辅以病理学分子分型指导下的全身综合治疗，是目前可切除型胃癌肝转移患者的最佳临床路径。上述诊疗策略仍须高质量的临床研究证据进一步细化，可以预见的是，随着外科新技术和新理念的发展，可切除型胃癌肝转移患者预后有望得到进一步的改善。

参考文献

[1]

GaoY, XiH, ShangL, et al. Clinical landscape and prognosis of patients with gastric cancer liver metastases: a nation-wide multicenter cohort study in China (RECORD study)[J]. Sci Bull (Beijing), 2024, 69(3):303-307. DOI: 10.1016/j.scib.2023.12.024.

[2]

李佶阳, 张珂诚, 高云鹤, 等. 胃癌肝转移诊断与综合治疗中国专家共识(2019版)[J].中国实用外科杂志, 2019, 39(5):405-411.DOI: 10.19538/j.cjps.issn1005-2208.2019.05.01.

[3]

ZhangK, ChenL. Chinese consensus on the diagnosis and treatment of gastric cancer with liver metastases[J]. Ther Adv Med Oncol, 2020, 12:1758835920904803. DOI: 10.1177/1758835920904803.

[4]

梁寒. 胃癌肝转移诊断与综合治疗中国专家共识解读[J].临床外科杂志, 2020, 28(1):38-40. DOI: 10.3969/j.issn.1005-6483.2020.01.010.

[5]

陈凛, 郗洪庆, 申伟松. 积极开展对胃癌肝转移的多学科团队综合治疗 [J]. 中华胃肠外科杂志, 2014, 17(2): 101-104. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1671-0274.2014.02.001.

[6]

中国研究型医院学会消化道肿瘤专业委员会, 中国医师协会外科医师分会多学科综合治疗专业委员会. 胃癌多学科综合治疗协作组诊疗模式专家共识[J].中国实用外科杂志, 2017, 37(1):37-38. DOI: 10.19538/j.cjps.issn1005-2208.2017.01.12.

[7]

HellmanS, WeichselbaumRR. Oligometastases[J]. J Clin Oncol, 1995, 13(1):8-10. DOI: 10.1200/JCO.1995.13.1.8.

[8]

PalmaDA, SalamaJK, LoSS, et al. The oligometastatic state-separating truth from wishful thinking[J]. Nat Rev Clin Oncol, 2014, 11(9):549-557. DOI: 10.1038/nrclinonc.2014.96.

[9]

Japanese Gastric Cancer Association. Japanese gastric cancer treatment guidelines 2018 (5th edition)[J]. Gastric Cancer, 2021, 24(1):1-21. DOI: 10.1007/s10120-020-01042-y.

[10]

WangFH, ZhangXT, LiYF, et al. The Chinese Society of Clinical Oncology (CSCO): clinical guidelines for the diagnosis and treatment of gastric cancer, 2021[J]. Cancer Commun (Lond), 2021, 41(8): 747-795. DOI: 10.1002/cac2.12193.

[11]

ThelenA, JonasS, BenckertC, et al. Liver resection for metastatic gastric cancer[J]. Eur J Surg Oncol, 2008, 34(12):1328-1334. DOI: 10.1016/j.ejso.2008.01.022.

[12]

FujitaniK, YangHK, MizusawaJ, et al. Gastrectomy plus chemotherapy versus chemotherapy alone for advanced gastric cancer with a single non-curable factor (REGATTA): a phase 3, randomised controlled trial[J]. Lancet Oncol, 2016, 17(3):309-318. DOI: 10.1016/S1470-2045(15)00553-7.

[13]

Al-BatranSE, HomannN, PauligkC, et al. Effect of neoadjuvant chemotherapy followed by surgical resection on survival in patients with limited metastatic gastric or gastroesophageal junction cancer: the AIO-FLOT3 trial[J]. JAMA Oncol, 2017, 3(9):1237-1244. DOI: 10.1001/jamaoncol.2017.0515.

[14]

FujitaniK, KurokawaY, TakenoA, et al. Prospective multicenter interventional study of surgical resection for liver metastasis from gastric cancer: R0 resection rate, and operative morbidity and mortality[J]. Ann Surg Oncol, 2022,29(2):924-932. DOI: 10.1245/s10434-021-10750-3.

[15]

Conde MonroyD, Ibañez-PinillaM, SabogalJC, et al. Survival outcomes of hepatectomy in gastric cancer liver metastasis: a systematic review and Meta-analysis[J]. J Clin Med, 2023, 12(2):704. DOI: 10.3390/jcm12020704.

[16]

AurelloP, MinerviniA, PaceM, et al. The role of surgery in the treatment of metachronous liver metastasis from gastric cancer: a systematic review[J]. Anticancer Res, 2022, 42(1):25-33. DOI: 10.21873/anticanres.15453.

[17]

李力, 高云鹤, 臧潞, 等. 不同手术策略治疗初始可切除型胃癌肝转移患者的效果比较[J]. 中华外科杂志,2024,62(5):370-378.DOI: 10.3760/cma.j.cn112139-20240126-00053.

[18]

HuangC, LiuH, HuY, et al. Laparoscopic vs open distal gastrectomy for locally advanced gastric cancer: five-year outcomes from the CLASS-01 randomized clinical trial[J]. JAMA Surg, 2022, 157(1):9-17. DOI: 10.1001/jamasurg.2021.5104.

[19]

GuerriniGP, EspositoG, MagistriP, et al. Robotic versus laparoscopic gastrectomy for gastric cancer: the largest Meta-analysis[J]. Int J Surg, 2020, 82:210-228. DOI: 10.1016/j.ijsu.2020.07.053.

[20]

LiJ, XiH, CuiJ, et al. Minimally invasive surgery as a treatment option for gastric cancer with liver metastasis: a comparison with open surgery[J]. Surg Endosc, 2018, 32(3):1422-1433. DOI: 10.1007/s00464-017-5826-0.

[21]

LiangW, HuangJ, SongL, et al. Five-year long-term comparison of robotic and laparoscopic gastrectomy for gastric cancer: a large single-center cohort study[J]. Surg Endosc,2023, 37(8):6333-6342. DOI: 10.1007/s00464-023-10125-7.

[22]

储心昀, 王峻峰, 杨超, 等. 腹腔镜超声引导下微波消融在肝脏肿瘤治疗中的应用进展[J].中国现代普通外科进展, 2023, 26(6): 456-459. DOI: 10.3969/j.issn.1009-9905.2023.06.008.

[23]

TomitaK, MatsuiY, UkaM, et al. Evidence on percutaneous radiofrequency and microwave ablation for liver metastases over the last decade[J]. Jpn J Radiol, 2022, 40(10):1035-1045. DOI: 10.1007/s11604-022-01335-5.

[24]

GunerA, SonT, ChoI, et al. Liver-directed treatments for liver metastasis from gastric adenocarcinoma: comparison between liver resection and radiofrequency ablation[J]. Gastric Cancer, 2016, 19(3):951-960. DOI: 10.1007/s10120-015-0522-z.

[25]

IzzoF, GranataV, GrassiR, et al. Radiofrequency ablation and microwave ablation in liver tumors: an update[J]. Oncologist, 2019, 24(10):e990-e1005. DOI: 10.1634/theoncologist.2018-0337.

[26]

韩彬, 张革红. 射频消融术联合全身化疗治疗胃癌肝转移临床分析[J].山西医药杂志, 2014, (13):1572-1574.

[27]

张猛, 高众, 谭贵芳, 等. 微波消融治疗胃癌术后肝转移的临床疗效分析[J].中国医师进修杂志, 2016, 39(11):981-985. DOI: 10.3760/cma.j.jssn.1673-4904.2016.11.006.

[28]

TangK, LiuY, DongL, et al. Influence of thermal ablation of hepatic metastases from gastric adenocarcinoma on long-term survival: systematic review and pooled analysis[J]. Medicine (Baltimore), 2018, 97(49):e13525. DOI: 10.1097/MD.0000000000013525.

[29]

LiuSF, LuCR, ChengHD, et al. Comparison of therapeutic efficacy between gastrectomy with transarterial chemoembolization plus systemic chemotherapy and systemic chemotherapy alone in gastric cancer with synchronous liver metastasis[J]. Chin Med J (Engl), 2015, 128(16):2194-2201. DOI: 10.4103/0366-6999.162497.

[30]

FukamiY, KaneokaY, MaedaA, et al. Adjuvant hepatic artery infusion chemotherapy after hemihepatectomy for gastric cancer liver metastases[J]. Int J Surg, 2017, 46:79-84. DOI: 10.1016/j.ijsu.2017.08.578.

[31]

GoodmanKA, WiegnerEA, MaturenKE, et al. Dose-escalation study of single-fraction stereotactic body radiotherapy for liver malignancies[J]. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2010, 78(2):486-493. DOI: 10.1016/j.ijrobp.2009.08.020.

玩酷网

外科新理念和新技术在可切除型胃癌肝转移患者中的发展和应用

普外空间养护