作者：程向东

文章来源：中华消化外科杂志, 2024, 23(3)

摘要

目前免疫治疗已成为晚期胃癌的标准治疗，其在局部进展期胃癌围手术期治疗中的探索也是近几年的热点。进展期胃癌即使接受外科手术治疗，5年生存率仍偏低，疗效欠佳。术后辅助化疗可延长局部进展期胃癌患者的生存时间，新辅助化疗可使肿瘤降期，延长生存时间。虽然免疫检查点抑制剂目前在局部进展期胃癌围手术期治疗中广泛应用，但同时也面临着应用指征、适用人群、疗效相关并发症处理等诸多问题。笔者梳理目前进展期胃癌免疫检查点抑制剂相关临床研究结果，并结合临床实践经验，深入阐述其应用现状和临床问题。

世界卫生组织2020年统计报告显示：我国每年约有48万新发胃癌病例，死亡病例约37万，我国仍然是以进展期胃癌为主的胃癌大国，治疗现状欠佳，其高居我国恶性肿瘤死亡人数第3位。2018年中国胃肠肿瘤外科联盟收集全国88 340例胃癌手术患者资料，其中局部进展期胃癌（locally advanced gastric cancer，LAGC）占比为70.8%。LAGC患者行根治术后的高复发转移率，严重影响患者生存时间，为改善LAGC患者生存，学者们开展系列围手术期放化疗临床研究，但疗效仍差强人意。近年来，免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibi-tors，ICIs）在进展期胃癌中的应用是国内外研究的热点。笔者查阅相关文献，梳理ICIs在LAGC应用的相关临床研究结果，并结合自身的临床经验，深入阐述其应用现状和临床问题。

一、免疫检查点抑制剂在胃癌中的应用现状

（一）ICIs在晚期胃癌中应用现状

随着CHECKMATE-649研究结果的发布，ICIs联合化疗已经成为晚期人类表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）阴性胃癌患者的一线标准治疗方案。已有的研究结果显示：与安慰剂联合化疗比较，ICIs联合化疗可显著延长患者的无进展生存时间和总生存时间（overall survival，OS）。《中国临床肿瘤学会（CSCO）胃癌诊疗指南2023》根据一系列临床研究结果对不同ICIs药物进行推荐，对于晚期胃癌，纳武利尤单克隆抗体和信迪利单克隆抗体（PD-L1综合阳性分数≥5分），替雷利珠单克隆抗体（PD-L1肿瘤细胞阳性比例评分≥5%）联合化疗为Ⅰ级推荐。随着ICIs在晚期胃癌治疗中振奋人心的临床研究结果公布，胃癌学者积极探索ICIs在进展期胃癌围手术期中的应用。

（二）ICIs在LAGC新辅助治疗中应用现状

近年多项Ⅱ期单臂临床研究结果显示：在LAGC新辅助治疗中，化疗联合免疫治疗在提高患者病理学完全缓解（pathological complete response，pCR）率方面存在明显的优势。RESOLVE研究结果显示：替吉奥+奥沙利铂（SOX方案）新辅助化疗后pCR率为5.6%，目前公布的化疗联合免疫治疗新辅助化疗后pCR率为18.8%~45.0%。Yuan等开展的RCT比较化疗联合ICIs和单纯化疗在cT3~4aN+M0期的可切除胃癌或食管胃结合部腺癌中的近期疗效，结果显示：化疗联合ICIs组的pCR率（ypT0N0期）更高（22.2%比7.4%，P =0.030），肿瘤退缩分级（tumor regression grade，TRG）0/1的比例更高（44.4%比20.4%），化疗联合ICIs组与单纯化疗组TRG 0/1的风险差异为22.7%（95%CI为5.8%~39.6%，P =0.009），达到研究预定的终点。一系列Ⅱ期临床研究结果显示：与单纯化疗比较，化疗联合ICIs可提高患者的pCR率及主要病理学缓解（major patho-logical response，MPR）率，Ⅲ期围手术期临床研究MATTERHORN和KEYNOTE-585也证实化疗联合ICIs相较安慰剂联合化疗可以显著提升患者的pCR率。遗憾的是KEYNOTE-585研究中无事件生存、OS未达到预设的终点，而MATTERHORN研究尚未公布生存数据，化疗联合ICIs对LAGC患者的长期生存获益仍不明确。

（三）ICIs在LAGC术后辅助治疗中的应用现状

术后辅助治疗方面，2023年中国临床肿瘤学会上公布的ATTRACTION-5研究结果显示：免疫辅助治疗未能给局部进展期胃癌患者带来获益。该研究共纳入755例患者，纳武利尤单克隆抗体联合化疗组和安慰剂联合化疗组的3年无复发生存率分别为68.4%（95%CI为63.0%~73.2%）和65.3%（95%CI为59.9%~70.2%），未达到预设的统计学差异。亚组分析结果显示：pStage ⅢC期及PD-L1 TPS≥1%的患者可能从术后化疗联合ICIs中获益。ATTRACTION-5研究作为1项Ⅲ期、双盲、安慰剂对照临床研究，其结果让化疗联合ICIs在术后辅助治疗中的应用前景不甚乐观。笔者认为：ATTRACTION-5研究入组患者的整体基线可能存在偏移，比如肿瘤位置（胃食管结合部癌占比较少，Checkmate577研究结果显示ICIs在胃食管结合部癌术后辅助治疗中可使患者获益），PD-L1阳性患者占比较少等；化疗联合ICIs组较单纯化疗组完成率低（61.5%比71.4%）。这些因素是否会影响研究结果尚未可知，因此，在术后辅助治疗中，探索化疗联合ICIs的获益人群，如何进一步开展临床研究值得胃癌学者思考及探索。

（四）ICIs在特殊类型LAGC围手术期治疗中应用现状

近年来随着分子病理学的发展，学者们提出一些新的胃癌分子分型策略。2014年根据癌症基因组图谱分析提出4种分子亚型，其中，EB病毒相关性胃癌和微卫星高度不稳定（microsatellite instabi-lity-high，MSI-H）和（或）错配修复缺陷（deficiency of mismatch repair，dMMR）胃癌是免疫治疗可能获益的类型。Shah等采取动态单细胞转录组测序技术对应用化疗联合ICIs前后EB病毒阳性和阴性胃癌的肿瘤免疫微环境进行解析，结果显示：EB病毒阳性胃癌患者存在EB病毒抗原特异性CD8+ T细胞亚群（ISG-15+CD8+ T细胞），而更高基线水平的ISG-15+CD8+ T细胞能够预测更好的免疫治疗响应。1项纳入61例经帕博利珠单克隆抗体治疗的胃癌患者研究，其中6例为EB病毒阳性，客观缓解率（objective response rate，ORR）为100%。

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局部进展期胃癌围手术期免疫检查点抑制剂的应用策略

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