芝加哥大学的一项新研究表明，选择性剪接在控制基因表达方面发挥的作用比预期的要大得多。

这一过程产生高比率的非生产性转录本，这些转录本被迅速降解。这些发现表明，非生产性剪接可以控制基因沉默，并通过操纵这些机制来治疗疾病。

选择性剪接是一种遗传过程，在转录信使RNA（mRNA）的过程中，基因的不同片段被移除，剩余的片段连接在一起。这种机制通过将遗传密码的片段组合成不同的组合，增加了基因产生的蛋白质的多样性。这被认为是通过允许基因产生不同版本的蛋白质，或蛋白质同种异构体来提高生物复杂性，用于许多不同的用途。

芝加哥大学的一项新研究表明，选择性剪接对生物学的影响，可能比仅仅创造新的蛋白质同种异构体更大。本周发表在《自然遗传学》杂志上的这项研究表明，选择性剪接的最大影响可能来自于它在调节基因表达水平方面的作用。

非生产性转录物和基因调控

由Yang Li博士、Benjamin Fair博士和Carlos Buen Abad Najar博士领导的研究小组分析了大量基因组数据，涵盖了从早期转录到RNA转录物被细胞破坏的各个阶段。他们发现，细胞产生的“非生产”转录物 —— 带有错误或意外结构的RNA分子 —— 是分析稳定状态下完成的RNA时的三倍。

非生产性转录本被称为无义介导的衰变（NMD）的细胞过程迅速破坏。Yang Li的团队计算出，平均而言，大约15%的转录本几乎立即被NMD降解；当他们观察低表达水平的基因时，这个数字上升到50%。

转录高错误率的目的

“我们认为这是一个巨大的突破，”医学和人类遗传学副教授Yang Li说。“降解15%的mRNA转录本似乎已经很浪费了，但没有人会想到细胞会转录这么多，并立即消除错误，似乎没有任何目的。”

为什么细胞会启动它的基因生产机器，立即丢弃其产出的15%到50% ？为什么转录一开始会犯这么多错误？

“我们认为这是因为NMD非常高效，”Yang Li说。“细胞可以在不破坏其他东西的情况下犯错误，所以没有选择减少错误的压力。”

遗传变异和表达水平

但Yang Li怀疑这种普遍现象也一定有某种目的。他的团队进行了一项全基因组关联研究（GWAS），以比较不同细胞系的基因表达水平。他们在基因位置上发现了许多变异，这些变异已知会影响非生产性剪接的水平。这些基因座通常与NMD引起的基因表达差异有关，正如它们与多种蛋白质同种异构体的产生差异有关一样。

Yang Li认为，细胞有时会故意选择NMD的转录本来降低表达水平。如果新生RNA在完全转录之前被破坏，它将永远不会产生执行生物功能的蛋白质。这有效地使基因沉默，就像在发件人按下发送之前删除电子邮件草稿一样。

“我们发现增加非生产性剪接的遗传变异通常会降低基因表达水平，”Yang Li说。“这表明这种机制肯定对表达有一定影响，因为它是如此普遍。”

对疾病和药物开发的影响

研究小组发现，许多与复杂疾病相关的变异也与更多的非生产性剪接和基因表达减少有关。因此，他们认为更好地了解其影响可以帮助开发利用替代剪接- NMD过程的新疗法。

药物分子可以被设计成减少非生产性剪接的数量，从而增加基因表达。一种被批准用于治疗脊髓性肌萎缩症的药物已经采用了这种方法来恢复被关闭的蛋白质。另一种方法可能是增加NMD过程以减少表达，例如在猖獗的癌症基因中。

“我们认为我们可以瞄准很多基因，因为现在我们知道这个过程是如何进行的，”Yang Li说。“人们过去认为，选择性剪接主要是通过产生不同版本的蛋白质来使生物体更复杂的一种方式。现在我们要证明的是它可能不是最重要的函数。它可能只是为了控制基因表达。”

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