2024年3月26日，安斯泰来制药集团宣布，日本厚生劳动省于2024年3月26日批准了VYLOY(zolbetuximab)的新药上市申请，作为首创靶向Claudin 18.2 (CLDN18.2)的单克隆抗体，zolbetuximab用于治疗Claudin 18.2阳性的不可切除晚期或复发性胃癌。VYLOY成为目前世界首个且唯一被批准的CLDN18.2靶向疗法。

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截图源自prnewswire官网

Claudin18.2(CLDN18.2)是Claudin蛋白质家族的一员，位于细胞膜表面，正常情况下仅低水平表达于胃粘膜分化上皮细胞，但在病理状态下，Claudin18.2在多种肿瘤中有的表达显著上调，包括80%的胃肠道腺瘤、60%的胰腺肿瘤。此外，CLDN 18.2活化还可见于食管癌、卵巢癌和肺腺癌中，因此是具有潜力治疗癌症的热门靶点。

面对如此“穷凶极恶”的胰腺癌，医学研究者们并没有气馁，而是将目光投向近几年来的热门疗法——嵌合抗原受体T细胞免疫（CAR-T）疗法。

治疗1个月后肿瘤完全消失！临床缓解8个月！CAR-T疗法直击胰腺癌

2024年2月29日，国际知名杂志《Front Immunol》刊登了一则关于靶向claudin18.2的CAR-T细胞疗法治疗晚期胰腺癌患者达到完全缓解疗效的病例报告，引起医学界人士的广泛关注，这表明CAR-T疗法的成功不仅在恶性血液肿瘤方面有目共睹，并且已经延续到实体瘤范畴，尤其是被称为“癌王之王”的胰腺癌领域。

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截图源自《Front Immunol》官网

这例72岁男子因胆管占位性病变及糖类抗原19-9（CA19-9）水平升高，于2021年6月11日在香港玛丽医院接受胰十二指肠切除术。术后病理显示胰腺导管腺癌（pT2N2M0，III 期）。随后接受8个周期的吉西他滨联合卡培他滨方案作为术后化疗，直至2022年2月。辅助化疗期间血清CA19-9水平持续升高并达到100 μ/mL以上，但CT扫描未见肿瘤复发迹象。然而，2022年8月5日磁共振成像（MRI）显示肝转移和腹膜转移，这表明疾病进展。因此，化疗方案调整为替加氟、吉美嘧啶和奥替拉西钾联合用药。不幸的是，2022年9月20日，患者左侧气管旁淋巴结肿大，提示胰腺癌细胞已转移至颈部淋巴结。

随后，患者转诊后进一步治疗转移性胰腺癌，自2022年10月1日起接受2个周期的FOLFIRINOX方案（氟尿嘧啶、亚叶酸、伊立替康、奥沙利铂）治疗。在 FOLFIRINOX 化疗期间，患者出现疲劳、恶心、呕吐、体重减轻、中性粒细胞减少和贫血。由于耐受性差，患者拒绝继续FOLFIRINOX方案。鉴于多线治疗后肿瘤复发转移（图1A），患者及其家属强烈要求参与CAR-T细胞治疗的临床试验。

因此，通过免疫化学检测肿瘤组织中claudin18.2的表达情况，结果显示claudin18.2高表达（肿瘤细胞阳性率≥70%）（图1B）。因此，该患者参加了claudin18.2靶向CAR-T细胞疗法的临床试验（NCT05620732）。

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图1：(A)claudin18.2靶向CAR-T疗法之前的多线疗法的时间线，包括胰十二指肠切除术和辅助化疗，以及多发转移。

(B)术后病理显示胰腺导管腺癌。左边是肿瘤组织的苏木精和伊红（H&E）染色（原始放大倍数100×），中间是claudin 18.2的免疫组织化学（IHC）染色（原始放大倍数100×），右边是claudin 18.2的IHC染色（原始放大倍数100×）。原始放大倍数400×）。

为了制造靶向claudin18.2的CAR-T细胞，我们于2022年9月30日从患者的外周血中采集了自体T细胞，然后进行基因工程改造以表达含有人源化抗claudin18.2的嵌合抗原受体（CAR）单链可变片段（scFv）。随后，患者于2022年11月16日接受FC方案的淋巴清除化疗。

经过经验性抗感染治疗和支持治疗后，患者临床病情好转。鉴于患者年龄较大、耐受性较差，于2022年11月21日单次输注claudin 18.2靶向CAR-T细胞进行治疗，中间经历轻微的炎症反应及腹泻后，患者的第14天外周血中CAR-T细胞扩增达到峰值水平。令人惊讶的是，CAR-T细胞输注1个月后，肿瘤标志物CA19-9的水平从1100 U/mL显著下降至25.85U/mL，并达到正常范围，并且PET-CT显示肿瘤标志物CA19-9的水平完全消失。肿瘤病变包括颈部淋巴结转移和肺转移（图2A、B）。

经过临床评估，患者在 Claudin 18.2 靶向 CAR-T 细胞治疗后 1 个月获得完全缓解。此外，在claudin 18.2靶向CAR-T细胞治疗后1个月，中枢记忆CD4+ T细胞的比例明显增加，但中枢记忆CD8+ T细胞的比例在第17天达到峰值，然后经历了下降。CAR-T细胞治疗5个月后CA19-9维持正常水平，PET-CT扫描显示CAR-T细胞治疗8个月后颈部和肺部病变没有复发。

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图2：（A） PET/CT显示claudin18.2靶向CAR-T细胞治疗1个月后颈部淋巴结转移消失，CAR-T细胞输注后8个月仍保持缓解状态。(B) PET/CT显示claudin18.2靶向CAR-T细胞治疗1个月后肺转移消失，CAR-T细胞输注后8个月仍保持缓解状态。

晚期胰腺癌患者的中位生存时间为 4~8个月。尽管该患者在claudin18.2靶向CAR-T细胞治疗后8个月最终出现抗原阴性复发，但本研究表明claudin18.2靶向CAR-T细胞疗法在转移性胰腺癌中具有优异的疗效。截至目前，该患者在接受claudin18.2靶向CAR-T细胞治疗后已存活12个月。

此外，EGFR和MSLN在胰腺癌细胞中也高表达，这些靶点已在临床试验中得到探索。在一项1期临床试验中，16例患者接受了抗EGFR CAR-T细胞治疗，4例患者在2~4个月内获得部分缓解，8例患者在2~4个月内获得疾病稳定。在另一项 1 期临床试验中，6 例难治性胰腺癌患者接受了 MSLN 特异性 CAR-T 细胞治疗，只有 2 例患者达到疾病稳定，无进展生存时间分别为 3.8 和 5.4 个月。在这两项临床试验中，不良事件是可控且可逆的。与这两项1期临床试验相比，本次研究中的患者获得了更深、更长的缓解时间。

目前无癌家园有多种针对Claudin18.2的新疗法正在招募胃癌，胰腺癌等实体肿瘤患者，如CAR-T细胞疗法CT041、SZ9287注射液及Claudin18.2单克隆抗体MIL93注射液。

肿瘤病灶完全消失或大幅缓解，CT041挑战胰腺癌效果惊艳！

2023年9月21日，科济药业宣布该公司自主研发的靶向Claudin18.2的CAR-T细胞CT041治疗转移性胰腺癌的两个病例报告已发布在9月9日的《血液学与肿瘤学杂志》期刊上。

值得一提的是，这两则典型病例很具有代表性，全部都是化疗失败、全身转移、经历过一二线治疗失败的难治性胰腺癌患者。在参加实体瘤CAR-T疗法CT041临床试验后，均得到不同程度的肿瘤病灶大幅度缩小，甚至完全消失！再次印证了这款里程碑式CAR-T疗法的惊艳疗效！

▲截自《Journal of Hematology & Oncology》

未来可期！细胞免疫疗法是攻克癌症的终极武器！

除了上述提到的CAR-T疗法外，还有：

TILs疗法：简单点讲就是将手术切除的肿瘤组织中的淋巴细胞分离纯化，挑选出其中能特异性抗癌的淋巴细胞，扩增活化后回输。

相关文章：天价51.5万美金，全球首款TILs疗法震撼上市！国内研发百花齐放，瞄准多样实体瘤！

TCR-T疗法（继淋巴因子活化的杀伤细胞（LAK）和肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）免疫疗法之后，针对性更强的一种细胞免疫治疗方法），在实体肿瘤中具有非常大的发展潜力。

CTL疗法（利用癌细胞特有的、正常细胞上没有或者含量很低的蛋白质做诱饵，把外周血中那“万里挑一”的真正能抗癌的淋巴细胞，挑选出来，然后在体外进一步改良和扩增，然后回输给患者）、其他癌症疫苗等也正在不断改进技术，力求早日攻克癌症。

随着CAR-T疗法的获批上市，我国已经正式进入细胞免疫治疗的元年！未来也将有新抗原疫苗的临床研究验证其临床疗效，无癌家园会密切关注相关研究报道。

小编有话说

细胞免疫疗法理论上可以对应任何阶段的癌症，比如：

需要注意的是，细胞免疫疗法对于晚期癌症患者肿瘤的缩小效果不明显，针对晚期癌症的患者在保持生活品质的同时有延长寿命的效果；作为术后的辅助治疗法可以抑制复发，治疗效果可维持较长时间；与化疗、靶向药、PD1抑制剂等其它疗法联合治疗，效果会更佳。

本文为无癌家园原创