引言
自然选择演化的前提是个体存在适应性特征变异【1】。这种变异能力，即演化能力，极大地影响着演化速率。免疫系统是哺乳动物中演化速度最快的组成部分之一【2】，但免疫特征变异的具体来源尚不明确【3】。
近日，来自以色列理工学院医学院免疫学系的Shai S. Shen-Orr团队在Nature期刊发表题为Interactions between immune cell types facilitate the evolution of immune traits（免疫细胞之间的相互作用促进免疫特征演化）的文章。研究表明，免疫细胞频率的多基因变异及其在细胞功能中的调节对维持免疫系统稳态至关重要。特定细胞类型频率相关的基因通过细胞间转换（cyto-trans）发挥作用，这些基因面临较弱的负选择压力，有助于提升免疫系统的稳定性和演化能力。这些发现突显了模块化结构在复杂系统演化中的关键作用。
免疫系统依赖于不同类型免疫细胞之间的相互作用来实现其功能。然而，免疫细胞类型及其相互作用对免疫系统演化的相对贡献尚未明确。因此，研究人员希望了解基因变异如何影响表型变异。他们着重研究了个体免疫细胞类型相对频率的遗传决定因素，即免疫特征。这是因为免疫特征对健康和疾病状态至关重要【4】，并且受到遗传因素的影响，但遗传决定因素对免疫特征的确切作用尚不明确。免疫谱中的基因变异
首先，研究人员利用CC小鼠分析了免疫谱系的遗传变异。通过飞行时间质谱细胞术（CyTOF），详细量化了骨髓中九种免疫细胞群体的丰度，包括造血干细胞（HSCs）、NK细胞、CD8+ T细胞、CD4+ T细胞、总B细胞、前B细胞、后期B细胞、粒细胞和单核细胞。结果显示，在CC小鼠中，不同的重组近交品系展示出连续的免疫细胞频率变异。这种变异程度甚至比同一品系内个体间的变异更为显著。随后，研究人员通过关联分析探索了基因型变异与免疫谱系表型变异之间的关系。他们利用CC亲本品系已知的遗传基因型，关注那些具备免疫系统功能潜能的基因。通过QTL映射分析，研究确定了在九种免疫细胞亚群中与基因型变异相关的基因，每种细胞类型的关联分析结果均通过了5% FDR阈值的验证。研究最终确认了271个高置信度的基因，这些基因与骨髓中多种免疫细胞类型的频率紧密相关。进一步的分析显示，与免疫细胞功能密切相关的基因可能在细胞运动、增殖和死亡中发挥作用。通过放宽关联分析的严格性，研究人员确定了785个相关基因，功能富集分析进一步证实了它们在细胞内部功能中的重要性，其中31%的基因涉及到增殖、死亡和运动，这些因素是维持稳态平衡的基本组成部分。这表明，与mRNA和蛋白质调控类似，免疫细胞亚群数量的调控也受到周转率的影响。细胞反式基因促进免疫系统演化
接下来，研究人员进一步探讨了与免疫细胞频率相关的基因如何参与细胞内功能，他们提出了一个问题：是否所有免疫细胞频率变异都可以通过细胞内功能来解释？为了回答这个问题，研究人员将这些基因分为两组：一组是与频率相关的细胞类型中表达的基因（称为细胞顺式基因），另一组是在相应细胞类型内未表达的基因（称为细胞反式基因）。利用免疫基因组计划中的基因表达数据，研究人员发现一些基因，如Arhgef37，与单核细胞和CD4+ T细胞的频率相关，但Arhgef37只在单核细胞中表达。因此，对于单核细胞频率而言，Arhgef37是顺式基因；而对于CD4+ T细胞频率则是反式基因。随后，研究人员将基因分为细胞顺式（cyto-cis）基因和细胞反式（cyto-trans）基因两类，探索它们与免疫细胞频率之间的关系。他们发现大多数关联呈顺式调控关系，但有8.1%的基因表现出反式调控，尽管这些基因并不在相应细胞类型中表达，但它们能够影响至少一种免疫细胞类型的频率。这些基因通过与细胞类型的相互作用（如配体、代谢产物或细胞间连接）来影响相关的免疫细胞类型。此外，细胞反式基因在造血干细胞中的表达暗示了它们在分化谱系中对特定细胞类型频率的上游调控作用。这些结果表明，细胞反式基因在建立多个信号通路参与的复杂细胞间相互作用网络中发挥重要作用。进一步分析显示，调节多种免疫细胞类型频率的基因在演化中的保守性较低，相反，仅影响单一免疫细胞类型的基因受到更强的保守性约束。这表明复杂免疫系统演化的一个重要特征是跨多个细胞类型的协调变化。研究还比较了不同物种和数据集中的结果，发现在人类中也存在类似的模式。尤其是，与特定细胞类型反式调控相关的基因在演化上显著不如与表达相关联的基因保守。研究结果强调了细胞反式调控基因在促进免疫系统演化可塑性方面的重要作用。这些基因不仅影响单一细胞类型，而是通过参与多个细胞类型间的调控网络，为免疫系统的复杂性和适应性做出重要贡献。综上所述，该研究利用CC小鼠开展了免疫细胞谱系的遗传关联研究，揭示了免疫细胞基因关联及细胞间相互作用对系统演化的影响，从而深化了人们对免疫细胞谱系的理解。参考文献
1. Darwin, C. On the origins of species by means of natural selection. Lond. Murray 247, 1859 (1859).2. Shultz, A. J. & Sackton, T. B. Immune genes are hotspots of shared positive selection across birds and mammals. eLife 8, e41815 (2019).3. Liston, A., Humblet-Baron, S., Duffy, D. & Goris, A. Human immune diversity: from evolution to modernity. Nat. Immunol. 22, 1479-1489 (2021).4. Orrù, V. et al. Genetic variants regulating immune cell levels in health and disease. Cell 155, 242-256 (2013).https://doi.org/10.1038/s41586-024-07661-0责编|探索君
排版|探索君
文章来源|“BioArt”
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