背景

2022年，胃癌新发病例超过96.8万例，死亡病例接近66万例，在全球发病率和死亡率方面均排名第五。胃癌是世界范围内最常见的恶性肿瘤之一，而中国更是胃癌发病大国，全世界近一半新发胃癌患者和死亡病例在中国。我国早期胃癌占比仅约20%，大多数患者发现时已是局部晚期或晚期，预后较差。

胃癌分型

根据癌症基因组图谱(TCGA)分子分类，胃癌可分为微卫星不稳定性(MSI)、染色体不稳定性(CIN)、EB病毒阳性(EBV)和基因组稳定性(GS)四种亚型。

胃癌亚型的主要特征

MSI - H/dMMR胃癌的临床病理和分子特征

MSI-H/dMMR GC的特性及有效处理方法

MSI - H/dMMR胃癌的分子特征

高通量基因组技术的发展使得人们对MSI-H/dMMR GC的分子特征有了更深入的了解。在23种肿瘤类型中，包括免疫反应、DNA损伤反应（DDR）、染色质调控和转化生长因子β（TGF-β）在内的特定基因簇中，经常观察到复发性MSI。MSI-H/dMMR GC经常出现信号通路的失调，包括磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸-3-激酶（PI3K）/磷酸酶和蛋白同源物（PTEN）/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）、Wnt/β-连环蛋白、有丝分裂网络、染色质调控、DDR和MMRs。

MSI - H/dMMR胃癌的免疫学特征

非同义点突变和移码突变的频繁发生在肿瘤细胞的MHC类I分子和抗原呈递细胞的MHC类I和II分子上产生了大量免疫原性新抗原，从而使T细胞识别它们为非自身成分并招募肿瘤内的T细胞作为肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）。实际上，MSI-H GC具有明显的TILs特征。此外，MSI-H/dMMR GC还含有丰富的M1巨噬细胞和自然杀伤（NK）细胞以及激活的CD8+细胞毒性T淋巴细胞和Th1型辅助细胞，这些细胞以干扰素-γ（IFN-γ）反应为特征。

MSI - H/ dMMR胃癌的有效治疗策略

我们总结了以往的研究结果，并探讨了MSI-H/dMMR GC患者的潜在治疗策略。这些策略包括双重免疫检查点阻断，结合PD-1/PD-L1具有分子靶向药物的抗体，以及具有选择性分子抑制的靶向脆弱性。

MSI-H/dMMR有效治疗策略综述GC

免疫治疗在晚期胃癌一线及后线的地位已经确定，进展期胃癌的围手术期临床研究在如火如荼的进行中，并看到了希望的曙光。全面深入研究肿瘤微环境中复杂的相互作用机制，为免疫治疗与化疗药物、靶向药物的联用提供理论基础，在临床实践中探索和解答靶向治疗、免疫治疗的相关问题，必将给我们带来胃癌治疗的重大变革。

胃癌治疗发展史

结语

MSI-H/dMMR GC是一种独特的亚型，具有特定的分子特征和临床意义。检测MSI或MMR状态应该是指导GC患者治疗选择的标准做法。免疫疗法已显示出治疗转移性MSI-H/dMMR的希望GC和新辅助ICIs对器官保留策略有影响。然而，MSI-H/dMMR GC显示在基因组、免疫学和临床结果方面的显著异质性，以及治疗的患者亚组ICI表现为原发性耐药。

参考文献：

1、Gastric Cancer https://doi.org/10.1007/s10120-024-01523-4

2、胃癌靶向及免疫治疗进展

3、Nature volume 513, pages202–209 (2014)