资料来源:新加坡国立大学

新加坡国立大学(NUS)的研究人员开发了一种新的仿生概念，可以在不使用保护基化学的情况下将天然存在的糖转化为各种稳定的糖苷和糖蛋白。这一创新有望加速碳水化合物合成和翻译后蛋白质修饰，在制药、化妆品和生物技术领域具有潜在的应用前景。

该研究小组由新加坡国立大学化学系副教授Koh Ming Joo领导，并与罗莎琳德富兰克林研究所和英国牛津大学的Benjamin G. Davis教授合作。他们的研究突破发表在2024年6月19日的《自然》杂志上。

碳水化合物在生物过程中起着不可缺少的作用，糖基片段的简单附着通常会增加理想的功能。由于它们的重要性，人们投入了大量的精力来合成这些碳水化合物及其衍生物，以更好地了解它们的性质和功能，以及开发糖基药物、护肤成分和其他有价值的产品。

特别是，c -糖基化合物作为代谢稳定且通常更具生物学效力的o -糖苷模拟物而获得了突出的地位。

然而，c -糖基化合物的化学合成一直受到需要多步骤保护基团策略和苛刻条件的困扰，从而产生过多的浪费。这是因为天然糖含有多个反应活性相似的羟基，这使得在不使用保护基团的情况下很难选择性地与它们反应。多年来，这些方法的低效率限制了它们在合成糖化学和需要高生物相容性的条件下的应用。

Koh副教授说:“包括我们在内的许多研究小组都在不知疲倦地努力构思一种无保护基团的化学糖基化方法，这种方法可以通过在头基位置的选择性功能化直接将天然糖转化为所需的糖苷。然而，这已被证明是极具挑战性的。”

使用460 nm波长(蓝光)的光反应器建立糖基化反应

自然启发的“帽和糖基酸”技术

被称为糖基转移酶的酶在介导端粒碳的选择性糖基化方面非常精通，而无需保护剩余的羟基。研究人员借鉴了大自然的经验，设计了一种仿生化学方法，优先激活并用亲核硫醇取代天然糖中的头羟基(这一过程被称为盖帽)。

这就产生了一种临时的硫代糖苷中间体，在光诱导条件下，该中间体与合适的试剂进行立体控制的脱硫交叉偶联(这一过程称为糖基化)。与自然界类似，这种“帽和糖苷酸”策略在一次操作中将天然糖转化为糖苷。

为了证明该技术的广泛适用性，研究人员合成了密集功能化的c -糖基、s -糖基、se -糖基和o -糖基化合物。除了小分子糖基化之外，该方法还可以扩展到复杂的生物分子。

在此之前，通过天然糖的直接端粒功能化来实现蛋白质的翻译后化学糖基化是具有挑战性的，而且在很大程度上没有被探索过。在这项新工作中，成功实现了四种不同大小和折叠的蛋白质的c -糖基化，强调了“帽和糖基化”方法的力量。

戴维斯教授说:“我们的团队花了数年时间探索将信息插入蛋白质和糖等生物分子以改变其功能的想法。我们发现的一件事是以碳为中心的自由基对于在生物系统中产生新的化学物质是非常有用的良性反应中间体。

“在这项研究中，通过直接从天然糖中产生游离糖基自由基作为中间体，我们试图模仿生物学中正在发生的事情，使这些糖苷和糖蛋白的合成更加有效。这种有效的天然糖的‘收获’，可以直接插入到新的糖缀合物中，有可能开辟许多不同的途径，包括开发各种基于糖的疗法。”

“我们相信这种仿生的‘帽和糖基酸’技术将为不需要保护基团的碳水化合物和糖缀合物合成的现代化铺平道路。这将在节省成本、时间和人力方面带来巨大的好处，使研究人员能够快速获取糖类，并提供一个实用的平台，将完全不受保护的糖基引入生物系统，”Koh副教授补充道。