来源：中山大学附属第一医院
作者：刘伟海
有氧糖酵解是快速增殖细胞的代谢特征之一，伴随着大量乳酸的产生。以往的多数观点认为乳酸只是一种“代谢废物”，无法进一步发挥作用，最终会被排出细胞外。然而，临床中常发现乳酸水平的升高与多种人类疾病（包括恶性肿瘤）的发生和预后密切相关。作为糖酵解的终产物，乳酸在肿瘤细胞内的浓度可高达30 mM左右，但近一个世纪以来，乳酸对肿瘤细胞的具体影响及机制仍不完全清楚。
作为一名研究型临床医生，中山大学附属第一医院（以下简称中山一院）骨-显微医学部、骨肿瘤科刘伟海医生在合作导师Edward Chouchani教授的指导下，与合作者通过系统研究发现乳酸可直接在SUMO特异性蛋白酶SENP1活性位点与锌离子形成抑制性复合物，导致APC/C复合物的重构，引起肿瘤细胞的有丝分裂滑移及其对有丝分裂抑制剂这一类抗肿瘤药的耐受。阐明了乳酸促进肿瘤化疗抵抗的全新机制，为解决肿瘤化疗抵抗的临床难题提供了新的思路和方向，研究成果在国际著名期刊Nature上发表。
乳酸直接调节蛋白质功能调控细胞周期并促进肿瘤化疗抵抗
该研究发现，细胞内累积的乳酸可直接在SUMO特异性蛋白酶SENP1活性位点与锌离子形成抑制性复合物，促进APC/C复合物的其中一个组分APC4蛋白的SUMO化修饰（SUMOylation）。从而引起APC/C复合物构象的改变，有利于UBE2C与APC/C复合物的结合，促进Cyclin B1和Securin等细胞周期相关蛋白适时的降解。这表明乳酸可直接调控蛋白质功能，是细胞信号转导的一种关键介质。
此外，该研究通过追踪不同细胞周期的细胞内乳酸浓度，发现细胞内乳酸浓度在细胞进入有丝分裂时达到峰值。通过结合SENP1酶活性以及SUMO化修饰水平的检测，揭示了肿瘤细胞巧妙地通过SENP1酶活性的动态变化感知细胞内的乳酸水平，以适时地调控APC/C复合物的构象以及细胞周期相关蛋白的降解。阐明了肿瘤细胞感知乳酸浓度变化的一种独特方式。
有丝分裂抑制剂是临床中广泛应用的一类抗肿瘤药。然而，临床中常有肿瘤患者对这一类抗肿瘤药产生治疗抵抗，严重降低了其治疗效果。该研究发现肿瘤细胞内累积的乳酸可通过上述机制诱导APC/C复合物的重构和异常活化，从而促进肿瘤细胞的有丝分裂滑移及相应的化疗抵抗，提示了乳酸在肿瘤恶性进展中的重要作用。
总体来讲，该研究阐明了乳酸直接调节蛋白质功能调控细胞周期并促进肿瘤化疗抵抗的具体机制，为解决肿瘤化疗抵抗的临床难题提供了新的思路和方向，具有重要的临床意义。同时，该研究提示了乳酸可作为一种信号转导分子直接调控蛋白质功能，其可能在多种人类疾病的发生和发展过程中均发挥了重要作用。
该研究成果得到了国际同行的高度评价，包括Nature的同期述评、Cell Metabolism的专项述评和Molecular Cell、Signal Transduction and Targeted Therapy等国际知名期刊的亮点推荐，入选ESI热点论文、ESI高被引论文，并获得2024年中国肿瘤标志物学术大会暨第十七届肿瘤标志物青年科学家大会“青年优秀论文”特等奖。
Nature同期述评
Cell Metabolism专项述评
Molecular Cell亮点推荐
Signal Transduction and Targeted Therapy亮点推荐
2024年中国肿瘤标志物学术大会暨第十七届肿瘤标志物青年科学家大会“青年优秀论文”特等奖
医院介绍近年来，在医院平台支持下，中山一院骨-显微医学部、骨肿瘤科以青年人才培养为学科建设的重要抓手，建立了一支全面发展的高素质青年人才队伍。该项研究成果是中山一院骨-显微医学部、骨肿瘤科人才培养模式的创新实践和重要突破。
作者简介
刘伟海
中山大学附属第一医院骨-显微医学部、骨肿瘤科医师、助理研究员、硕士生导师。
中山大学/哈佛大学丹娜法伯癌症研究院/哈佛医学院联合培养博士、博士后，师从沈靖南教授、尹军强教授、Edward Chouchani教授。
广东省健康管理学会骨与软组织肿瘤整合诊治专业委员会委员。
主要研究方向为肿瘤代谢重编程与肿瘤治疗抵抗、代谢物信号转导调控。近3年代表性成果以第一作者（含共同）发表于Nature（共一第一，入选ESI热点论文、ESI高被引论文）、Signal Transduction and Targeted Therapy、Clinical Cancer Research等国际高水平期刊。研究成果被Nature Reviews Cancer、Trends in Cell Biology、Trends in Endocrinology & Metabolism等多个研究领域的权威综述所引用。近3年主持国家自然科学基金青年项目、广东省基础与应用基础研究区域联合-青年项目，授权和申请中国发明专利共5项。
曾获得2024年中国肿瘤标志物学术大会暨第十七届肿瘤标志物青年科学家大会“青年优秀论文”特等奖（1/1）、2021年中国抗癌协会肉瘤专业委员会-青年学者激励计划二等奖（1/1）、2022年第十届广州国际肿瘤学会议优秀会议论文三等奖（1/1）、2023年广东省精准医学科学技术奖-科技创新奖一等奖（14/15）。受邀在中国肿瘤标志物学术大会暨第十七届肿瘤标志物青年科学家大会（2024）、中华医学会第二十二届骨科学术会议（2023）等进行大会报告。
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