作者：刘发明 王婷 张杰

第一作者单位：首都医科大学附属北京天坛医院呼吸与危重症医学科

通信作者：张杰，首都医科大学附属北京天坛医院呼吸与危重症医学科

引用本文: 刘发明, 王婷, 张杰. 介入呼吸病学技术治疗慢性阻塞性肺疾病的临床应用现状[J]. 中华结核和呼吸杂志, 2024, 47(9): 858-862. DOI: 10.3760/cma.j.cn112147-20240113-00029.

摘要

慢性阻塞性肺疾病（简称慢阻肺）是我国最为常见、疾病负担最为严重的慢性疾病之一。以往慢阻肺的治疗以药物为主，近些年来国内外众多学者开始尝试采用介入呼吸病学技术进行治疗，并取得了一些进展。本文对介入呼吸病学技术在慢阻肺治疗中的临床应用现状进行综述，以期为临床医生提供借鉴。慢性阻塞性肺疾病（简称慢阻肺）是我国最为常见、疾病负担最为严重的慢性疾病之一 ［ 1 , 2 , 3 ］ ，估计全球总体患病率为10.3%，是全球三大死因之一 ［ 4 , 5 ］ 。慢阻肺是一种具有复杂性和异质性的慢性气道疾病，以往单纯依靠肺功能分级的方法并不能客观反映出慢阻肺的特性。随着研究的深入，目前认为慢阻肺主要可以分为两个表型，肺气肿表型和慢性支气管炎（简称慢支）表型。目前针对不同表型的慢阻肺患者，相关学者尝试采用不同的呼吸介入技术进行干预，以期获得更理想的治疗效果。本文对介入呼吸病学技术治疗慢阻肺的临床应用现状进行综述，归纳各种技术的特点和适用人群，为临床医生决策提供参考。

一、肺气肿表型慢阻肺的呼吸介入治疗

肺气肿表型的慢阻肺患者主要表现为肺过度充气以及肺顺应性显著降低。针对此类患者，目前多采用支气管镜肺减容术（bronchoscopic lung volume reduction，BLVR）进行介入治疗。相对外科肺减容手术，BLVR具有创伤小、住院时间短及花费少等优点，常用的BLVR方法包括以下4种。1. 经支气管镜单向活瓣肺减容术（one-way endobronchial valves，EBV）：通过支气管镜在靶肺叶支气管内放置单向活瓣，呼气相单向活瓣打开允许分泌物和气体从远端肺组织排出，吸气相单向活瓣关闭使气体无法进入，从而促使靶肺组织逐渐萎陷、不张，达到肺减容的目的。目前主要有两种单向活瓣：一种是ZEBV（Zephyr endobronchial valve，美国Pulmonx公司），为鸭嘴形；另一种是IBV（intrabronchial Spiration valve，日本奥林巴斯公司），为伞形；2018年欧洲呼吸协会将IBV ® Valve System（IBV）更名为Spiration ® Valve System（SVS）。两种EBV装置在美国、欧洲和中国均获得批准用于严重肺气肿患者的治疗。关于鸭嘴形活瓣的多项随机对照试验包括 VENT研究 ［ 6 ］ 、BeLieVeR-HIFi研究 ［ 7 ］ 、STELVIO研究 ［ 8 , 9 ］ 、TRANSFORM研究 ［ 10 ］ 、IMPACT研究 ［ 11 ］ 、LIBERATE研究 ［ 12 ］ 等，均验证了其有效性和安全性。其中VENT研究 ［ 6 ］ 是迄今为止规模最大的纳入异质性肺气肿患者的研究，通过分析FEV 1、6 min步行距离（6MWD）和圣乔治呼吸问卷（SGRQ）评分等指标，表明鸭嘴形单向活瓣可轻度改善患者的肺功能、运动耐量和生活质量，安全性在临床可接受范围内。在放置活瓣之前，可以使用高分辨率CT（HRCT）和Chartis系统评估叶间裂完整性、肺气肿的肺叶分布以及肺气肿评分和异质性 ［ 13 ］ ，其中术前评估叶间裂完整性尤为重要。既往经验表明，鸭嘴形活瓣治疗异质性肺气肿患者的结果更好，但2016年发表的IMPACT研究证明，均质性肺气肿的患者经过EBV治疗后，肺功能、运动耐量和生活质量也有改善 ［ 11 ］ 。关于伞形活瓣（SVS）的代表性多中心随机对照试验包括REACH研究 ［ 14 ］ 和EMPROVE研究 ［ 15 ］ ，其中REACH研究由钟南山院士和李时悦教授团队牵头国内多家大型呼吸介入中心完成。REACH研究结果表明，12个月时，接受SVS治疗的66例患者在FEV 1（+40 ml）、SGRQ评分（-3.8）和6MWD（+4.5 m）方面表现出轻度改善。2024年发布的EMPROVE 研究的24个月随访结果表明，SVS 治疗能够持久改善呼吸道症状，显著减少呼吸困难，同时具有较好的安全性 ［ 16 ］ 。当前关于伞形单向活瓣的临床研究相对较少，更缺乏针对鸭嘴形活瓣和伞形活瓣肺减容术的对比研究，尚不明确两者的优劣性。EBV是目前BLVR中唯一可逆的方法，其应用最为广泛且研究证据最充分。但EBV的不良事件发生率高于常规治疗，常见的并发症包括气胸、肺炎、慢阻肺急性加重和活瓣移位等。气胸的发生率最高，TRANSFORM 研究中报道的气胸发生率为29.2% ［ 10 ］ ，多发生在术后72 h内。整体来看，EBV更适合靶肺叶叶间裂完整、无侧支通气、严重异质性肺气肿的患者。2. 支气管线圈肺减容术（endobronchial coils，EBC）：通过支气管镜将镍钛记忆合金线圈放置到靶肺区域，线圈挤压肺实质导致肺容积减小，使得肺弹性回缩力增加；同时线圈可以减少目标肺段的气流，进而引起气流重新分布到相对阻塞较轻的区域，达到肺减容的目的 ［ 17 ］ 。RENEW研究 ［ 18 ］ 是在美国和欧洲进行的一项多中心研究，发现接受EBC治疗的患者6MWD增加，FEV 1提升和生活质量改善（SGRQ评分降低），并且异质性肺气肿和均质性肺气肿患者之间差异无统计学意义。REVOLENS研究 ［ 19 ］ 是法国的多中心前瞻性随机对照试验，2年的随访研究结果表明，EBC组患者的生活质量持续改善、肺残气量持续下降，安全性可接受，在治疗后1~2年内没有发生远期或意外不良事件。RESET研究 ［ 20 ］ 对EBC治疗后患者进行5年随访发现，EBC治疗后3个月时肺残气量减少10%及以上的患者，似乎可以获得更好的生存优势，可见EBC更适用于严重肺过度充气的慢阻肺患者。北京大学第一医院王广发教授团队设计国产回力圈肺减容系统，2019年在动物实验验证了其安全性 ［ 21 ］ ，2023年已正式启动Cinenses肺减容回力圈系统多中心注册临床试验，结果暂未发布。EBC不受旁路通气的影响，且对于均质和异质性肺气肿患者均适用。最常见的不良事件是自限性轻度咯血、慢阻肺急性加重、肺炎和气胸（通常在手术后数小时内）。但由于EBC置入后很难被移除，并且长期植入的风险仍不可知，因此限制了EBC的大规模应用。3. 经支气管镜热蒸汽消融术（bronchoscopy thermal vapor ablation，BTVA）：通过将水蒸气输送到靶肺部位进行消融，导致肺实质纤维化来实现肺减容。BTVA是不可逆操作，需严格控制消融靶区域和蒸气剂量。术前需根据胸部HRCT进行密度测量，评估靶肺叶组织/空气比，根据估测的靶肺叶的质量计算每个亚段所需输送的蒸汽能量 ［ 22 , 23 ］ 。STEP-UP研究是在德国、奥地利、英国、爱尔兰和澳大利亚进行的一项多中心研究，在6个月时BTVA组的FEV 1（+14.7%）和生活质量（SGRQ得分-9.7）明显优于对照组 ［ 24 ］ 。在12个月时，FEV 1（+12.1%）和生活质量（SGRQ得分-12.1）仍然持续改善，而RV和6MWT在6和12个月时两组之间差异均无统计学意义 ［ 25 ］ 。STEP-UP试验表明肺纤维化的程度与肺减容效果成正比。2022年四川大学华西医院罗凤鸣教授团队的研究表明，BTVA可以针对性地改善以上叶肺气肿为主的中国慢阻肺患者的肺功能和生活质量，并且提出三维通气/灌注单光子发射计算机断层扫描/计算机断层扫描（3D V/Q SPECT/CT）可用于肺叶定量，以评估 BTVA 治疗后的血流和灌注变化 ［ 26 ］ 。最近中国学者发表了第一个探讨BTVA治疗对肺气肿患者肺功能和生活质量影响的荟萃分析 ［ 27 ］ ，共纳入了4项试验的112例肺气肿患者，发现与基线时的参数相比，3个月时 FEV 1、6MWD、SGRQ评分、肺总量和肺残气量存在显著差异，提示BTVA治疗使患者获益。BTVA不受旁路通气影响，术后的主要不良事件是慢阻肺急性加重和肺炎，经对症治疗后多可控，术后气胸的发生率（2%）明显低于EBV或EBC。BTVA已被GOLD推荐用于慢阻肺治疗，并于2022年在中国获批应用于临床。既往大多数BTVA研究都是针对上叶为主肺气肿患者的评估，对下叶肺气肿的影响仍需要探索。4. 生物胶或密封剂封堵术（sealants）：在支气管镜引导下将生物胶或者密封剂通过专用装置注射到过度充气的靶肺组织，使靶区肺组织萎缩伴灶性纤维化、瘢痕形成，达到减少肺容量的目的。但同时可能会导致急性炎症反应并发症，包括呼吸困难、发热、胸痛等，因此在开始封堵治疗之前，建议采用抗生素和糖皮质激素进行预防性治疗。已报道的生物胶或密封剂有高分子聚合物、医用生物凝胶、鱼肝油酸钠、纤维蛋白黏合剂、自体血及凝血酶、纤维蛋白酶、白细胞介素等多种类型，其中AeriSeal是目前最常用的密封剂。2015年发表的ASPIRE研究 ［ 28 ］ 是迄今为止关于密封剂肺减容规模最大的多中心随机对照试验，表明无论是否存在侧支通气，AeriSeal组在第3和6个月时均可改善以严重上叶肺气肿为主患者的肺功能、运动能力和生活质量，但治疗组出现了较多并发症（43%需要住院治疗）和病死率（2例死亡）。该研究因缺乏资金被迫提前终止，由于研究数据不足，目前不推荐单独使用该技术。近年有学者尝试使用AeriSeal阻断侧支通气，与EBV联合用于存在侧支通气肺气肿患者的肺减容 ［ 29 ］ ，探索性研究正在进行中。埃及学者尝试使用自体血液和纤维蛋白胶进行BLVR，证实其在疗效、安全性和成本效益方面是一种可行的晚期异质性肺气肿治疗方法 ［ 30 ］ 。但其样本量小且仅有短期随访，需进一步评估其长期有效性和安全性。荟萃分析结果显示，肺减容干预后肺容积减少的幅度越大，肺功能、运动能力和生活质量等其他结局的改善就越大 ［ 31 ］ 。但各种BLVR技术均会导致肺叶结构产生变化，带来高于普通治疗方案的医源性并发症 ［ 32 ］ 。临床医生需要根据患者的肺气肿性质，兼顾肺功能检查、6MWD及HRCT等指标，为患者制定个体化的方案，减少并发症的出现 ［ 33 ］ 。当前获得GOLD 2024推荐用于治疗重度慢阻肺患者的呼吸介入技术是EBV、EBC和BTVA，期待更多循证医学证据证实介入呼吸病学技术治疗肺气肿表型慢阻肺的可行性及安全性。

二、慢支表型慢阻肺的呼吸介入治疗

慢支表型慢阻肺突出的病变特征是气道黏膜慢性炎症和黏液生成细胞大量增生，导致气道黏液高分泌的病理生理改变。针对这种特点，目前呼吸介入治疗技术的主要目的是消减黏液生成来源，控制黏液分泌。1. 靶向肺去神经消融术（targeted lung denervation，TLD）：通过支气管镜将射频导管放置在主支气管内进行激发，产生狭窄的消融带，破坏迷走副交感神经，阻断乙酰胆碱与支气管树胆碱能受体的结合，从而抑制气道平滑肌收缩，减少气道黏液分泌和调节局部炎症反应 ［ 34 , 35 , 36 ］ 。AIRFLOW-1研究 ［ 37 ］ ，提示TLD治疗后慢阻肺患者急性发作次数显著减少，后续AIRFLOW-2 研究 ［ 38 ］ 显示了与 AIRFLOW-1研究类似的有效性，安全性方面发现TLD 组的胃肠道反应有增加的趋势，需要术中置入食管球囊以便于准确测量食管至气道内的消融电极间的距离，避免影响胃副交感神经丛出现胃肠道并发症。AIRFLOW-2的两年结局显示，TLD组慢阻肺首次加重的时间延长，但肺功能或SGRQ评分无显著差异 ［ 38 ］ ，因此TLD与药物联合治疗可能产生最佳的疗效。AIRFLOW3研究 ［ 39 ］ 是目前正在进行的一项多中心、随机、假支气管镜检查对照的盲法试验，目标人群是已接受最佳药物治疗但仍持续出现症状和病情加重的慢阻肺患者，该研究已于2019年5月开始，随访时间4年，目前研究结果暂未公布。同济大学附属上海东方医院李强教授团队研发出一种新型冷冻球囊靶向肺去神经支配技术，已经在动物模型中验证了可行性、有效性和安全性 ［ 40 ］ 。近几年，中国的多家医院已展开TLD治疗慢阻肺的相关临床试验。2. 支气管脉冲电流成形术（bronchial rheoplasty，BR）：支气管脉冲电流成形术使用脉冲电场治疗系统（RheOx系统），通过支气管镜将非热能脉冲电场局部作用于支气管及其分支，促使病变气道黏膜层上皮细胞和杯状细胞坏死脱落，后继再生覆盖结构和功能趋于正常的气道黏膜，达到治疗支气管慢性炎症的目的 ［ 41 ］ 。Valipour等 ［ 41 ］ 合并了两项前瞻性、多中心、开放标签、单臂临床试验，以评估30例患者支气管流变成形术的12个月结果。显示SGRQ评分和 慢阻肺患者自我评估测试（CAT）评分在 6 个月时有所下降，并延长至 12 个月。该研究显示出良好的安全性，没有报告与手术相关的严重不良事件。最新发表的一项来自美国的多中心研究表明，通过CAT 评分和 SGRQ 评分衡量的症状和生活质量的持久改善已持续观察到长达24个月 ［ 42 ］ 。RheOx系统使用单极电极，禁用于植入式心脏装置等的个体。虽然既往研究中已经证明了BR的临床和组织学疗效，但已发表的研究中缺乏对照组意味着很难确认这些变化是否与BR或其他因素有关。国外及中国部分医院正在开展临床试验，进一步探索其安全性及有效性。3. 经支气管冷冻喷雾术（metered cryospray，MCS）：经支气管镜向气道内输送低温液氮，以引起慢性支气管炎患者的气道壁黏膜层0.1~0.5 mm深度的上皮组织冷冻消融。首先诱导增生的杯状细胞和过多的黏膜下腺体急性坏死，随后发生气道愈合和正常上皮再生，并且不会产生瘢痕 ［ 43 ］ 。RejuvenAir研究 ［ 44 ］ 是前瞻性、多中心、单臂研究，首次验证了该疗法在慢性支气管炎患者中的安全性和有效性。在这项研究中，没有发现任何与设备或程序有关的严重不良事件。有效性方面3个月后生活质量和咳嗽症状的临床显著改善，但治疗12个月后未发现临床相关改善。其主要并发症是围术期慢阻肺急性发作、肺炎、咳嗽加重等，尚未见远期并发症。由于液氮在变为气体时会膨胀，因此该手术不能在右中叶进行，并且禁用于有肺大疱和既往气胸的患者，同时需注意大量冷冻气体释放导致气压伤、心律失常等并发症的发生。同济大学附属上海第十人民医院王昌惠教授团队积极开发国产设备，并且经过动物模型验证 ［ 45 ］ ，已经开展全国多中心的临床试验，进一步证实MCS的安全性和有效性。迄今为止TLD公布的数据主要集中在改善慢阻肺急性加重频率和肺功能上，BR和MCS都聚焦在减少产生黏液的杯状细胞数量上，并提示能够改善症状和生活质量。TLD、BR及MCS均在进行Ⅲ期试验，目前仍缺乏关于安全性和有效性的长期随访数据。总的来说，介入呼吸病学技术在不同表型中重度慢阻肺患者中的研究越来越多，不断有新的治疗方法被引入临床实践。但目前多数呼吸介入手段仍停留在研究阶段，已经在临床应用的如EBV及EBC等均存在价格昂贵、并发症多等问题，在中国的临床应用较为受限。中国介入呼吸病学领域的同仁们已积极参与到慢性气道疾病的研究中，针对中国人群特点设计创新性的国产设备和临床研究，以期为中国慢阻肺患者提供安全且有效的个性化治疗方案。参考文献（略）